Katétrově řízená trombolýza u středně-vysokorizikové akutní plicní embolie (PRAGUE-26)

1. Úvod Akutní plicní embolie (PE) se středně vysokým rizikem zůstává i přes standardní antikoagulační léčbu spojena se značnou mortalitou [1]. Předchozí snahy o snížení mortality u těchto pacientů podáváním systémové trombolýzy selhaly; taková léčba byla spojena s velkými krvácivými komplikacemi [2,3]. Katétrově řízená trombolýza (CDT) již ukázala některé slibné výsledky; účinně snižuje přetížení pravé komory (RV), snižuje systolický tlak v plicnici (sPAP) a snižuje plicní trombotickou zátěž při zachování bezpečnosti pro pacienta (tj. nezvyšuje míru intrakraniálních nebo život ohrožujících krvácivých komplikací) [4- 7]. V současnosti existují dvě hlavní možnosti léčby – ultrazvukem asistovaná lokální trombolýza (USAT) nebo jednoduchá lokální trombolýza řízená katetrem (tj. bez ultrazvukové facilitace). USAT přinesl slibné výsledky, ale je drahý, a proto se nepoužívá často. Jednoduchá CDT prokázala podobnou účinnost ve srovnání s USAT [8] a představuje levnou alternativu. Randomizované studie s klinickými cíli bohužel stále chybí [9].

   Výzkumníci provedli první randomizovanou pilotní studii katetrizační trombolýzy nebo standardní antikoagulační léčby u pacientů se středně vysokou akutní plicní embolií [10]. V této randomizované studii byla zavedena bezpečná a jednoduchá metoda CDT. Byla prokázána účinnost ve smyslu zlepšení funkce PK (snížení poměru RV/LV) a snížení systolického tlaku v plicnici ve srovnání se standardní antikoagulační terapií, aniž by došlo k obavám o bezpečnost.

   Nedávno bylo zahájeno zařazování do studie HI-PEITHO Trial (sponzorované Boston Scientific Corporation) zkoumající klinické výsledky středně-vysokorizikových pacientů s akutní PE podstupujících USAT (systém EKOS) plus antikoagulační terapii ve srovnání se samotnou antikoagulační terapií (NCT04790370) [11].

   V současnosti však neexistuje žádná randomizovaná studie, která by zkoumala klinické výsledky u pacientů podstupujících jednoduchou CDT plus antikoagulaci ve srovnání se samotnou antikoagulační léčbou.

2. Cíle studie Účelem této studie je prozkoumat klinické výsledky u pacientů se středně vysokým rizikem akutní PE podstupujících katétrově řízenou (lokální) trombolýzu ve srovnání se standardní antikoagulační léčbou.

3. Uspořádání studie Prospektivní, multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, nezaslepená studie s paralelními skupinami k vyhodnocení klinických výsledků u pacientů se středně vysokým rizikem akutní PE podstupujících CDT ve srovnání se standardní antikoagulační léčbou.

   3.1 Randomizace Pro randomizaci bude použit webový randomizační software s poměrem 1:1. Randomizace do léčebných skupin bude stratifikována podle následujících kritérií: věk, pohlaví, jednostranná nebo oboustranná akutní PE*, doba od diagnózy akutní PE (diagnostická CT angiografie), přímé přijetí do terciárního kardiocentra.

   * bilaterální akutní PE definice - perfuzní defekt alespoň v jedné hlavní nebo jedné lobární plicní tepně současně v levé a pravé plíci patrný na CT angiografii.

   3.2 Screening, randomizace a léčba Všichni pacienti podstoupí rutinní klinické vyšetření a standardní vyšetření péče (CT angiografie, transtorakální echokardiografie, laboratorní vyšetření) pro diagnostiku a stratifikaci rizika akutní PE.

   Od CT angiografie potvrzené diagnózy středně-vysoké akutní PE do randomizace není žádný časový limit, ale zkoušející by měli přijmout opatření k minimalizaci doby do randomizace do studie.

   Pacienti splňující všechna zařazovací kritéria a nesplňující žádné z vylučovacích kritérií budou randomizováni 1. den, což bude den procedury CDT u pacientů zařazených do skupiny CDT. Ostatní pacienti budou pokračovat ve standardní antikoagulační léčbě jako standardu péče.

   Pacienti budou hodnoceni na AE, SAE po dobu 12 měsíců po randomizaci. Pacienti budou pozváni k ambulantní návštěvě v době 30 dnů (± 3 dny), 12 měsíců (± 14 dnů) a 24 měsíců (± 14 dnů) po randomizaci.

   Jakmile bude dosaženo předem stanoveného počtu hodnocených klinických koncových příhod, budou všechna centra informována studijním týmem hlavního zkoušejícího.

   3.3. Rada pro monitorování bezpečnosti dat Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) bude monitorovat postup studie a zajistí, aby nebyla ohrožena bezpečnost pacientů ve studii. DSMB bude shromažďovaná data pravidelně kontrolovat. Bude provedena průběžná analýza u 50 % a 75 % zapsaných pacientů. Na základě přezkoumání klinických příhod a bezpečnostních událostí vydá DSMB doporučení ohledně pokračování studie nebo může doporučit předčasné ukončení studie.

4. Koncové body studie viz další část

5. Statistika Na základě studie PEITHO (primární složený cílový ukazatel úmrtí nebo hemodynamického kolapsu s incidencí 5,6 % ve standardním rameni) [3], na základě studie publikované Becattini (časná mortalita 6,0–7,7 %) [1] a na základě randomizované pilotní studie [10] byla odhadnuta incidence primárního složeného cílového parametru 1,5 % ve skupině CDT a 6,0 % ve skupině se standardní péčí. Výpočet výkonu je uveden níže.

   1. Incidence, skupina CDT 1,5 % N=279
   2. Incidence, skupinová standardní antikoagulace 6% N=279 s alfa=0,05, Beta=0,2 celkový předpokládaný počet pacientů je 558. Výpočet výkonu - Sample Size Calculator. https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx
6. Kritéria pro zařazení a vyloučení viz další část

7. Postupy a hodnocení Způsobilí pacienti mohou být zařazeni do studie pouze po poskytnutí písemného (svědeckého, pokud to vyžaduje zákon nebo nařízení) schváleného informovaného souhlasu institucionální etickou komisí.

   7.1 Katétrově řízená trombolýza a antikoagulace Všechny intervenční výkony by měly být provedeny co nejdříve po randomizaci (max. do 3 hodin). Po předchozím vyloučení hluboké žilní trombózy ultrazvukem nebo CTA by měl být zajištěn žilní vstup pod ultrazvukovou kontrolou (přes společnou femorální žílu). Použití dvoulumenového 8-Fr zavaděče (jedno přístupové místo) nebo dvou 4-Fr zavaděčů (dvě ipsilaterální přístupová místa) je na uvážení operátora. Následné kroky postupu (metodika postupu) byly popsány v dříve publikované pilotní studii [10].

   Po každém zavedení katétru je podán následný bolus 1 mg Alteplase (Actilyse, Boehringer Ingelheim)/katétr, následovaný kontinuální infuzí rychlostí 1 mg/h/katétr po dobu 9 hodin (celková dávka 10 mg pro jednostrannou a 20 mg pro oboustrannou PE). Tato dávka Alteplázy je výrazně nižší než standardní doporučená dávka 100 mg, která se doporučuje pro pacienty s vysoce rizikovou PE se šokem nebo hypotenzí. Všechny studie s lokální trombolýzou používaly podobně nízkou dávku a je uklidňující, že se nezdá zvýšené riziko intrakraniálního nebo život ohrožujícího krvácení. [4-7] Jedna malá studie studovala dávkování a trvání infuze Alteplázy, celková dávka se pohybovala od 8 do 24 mg a vyšší dávka se zdála být numericky účinnější.[7] Tyto údaje tvoří vědecký základ pro výběr dávky Alteplase. Nezávisle na tom nedávno zahájená multicentrická HI-PEITHO studie lokální trombolýzy s pomocí ultrazvuku zvolila velmi podobné dávkování 9 mg pro jednostrannou a 18 mg pro oboustrannou PE.[11] Intravenózní nefrakcionovaný heparin pokračuje do cílového aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) 50-60 s. Po ukončení lokální trombolýzy se katétry odstraní a pokračuje se v antikoagulaci nefrakcionovaným heparinem (bez bolusu) do cílového aPTT 70-90s. Zavaděč 8-Fr (nebo dva zavaděče 4-Fr) se odstraní z femorální žíly 60 minut po ukončení infuze Alteplázy a místo přístupu se ručně stlačí po dobu 10 minut.

   Antikoagulace. Před randomizací jsou všichni pacienti léčeni intravenózním nefrakcionovaným heparinem (do cílového aPTT 70-90 s) nebo subkutánním LMWH (plná terapeutická dávka). U pacientů ve skupině CDT byla antikoagulační léčba popsána výše; u pacientů s CDT, kteří dostávali LMWH, by měl být výkon odložen o 8 hodin po poslední dávce LMWH. Pacienti ve skupině standardní péče pokračují v terapeutické antikoagulaci buď nefrakcionovaným heparinem nebo LMWH. Následná změna na perorální antikoagulaci je na uvážení ošetřujícího lékaře (ne dříve než 24 hodin po randomizaci).

   7.2 Další výkony CT angiografie (CTA). Diagnostická CTA je součástí rutinní klinické péče. Žádná další CTA není nutná, pokud není klinicky indikována (např. akutní recidiva PE atd.).

   Transtorakální echokardiografie (TTE). Transtorakální echokardiografie je součástí běžné klinické péče. Druhý TTE bude proveden v den 1 (max. do 3 hodin po randomizaci) a třetí TTE bude provedeno 24 (± 3 hodiny) po randomizaci. Další echokardiografické vyšetření bude provedeno při ambulantních návštěvách (za 30 dní, 12 měsíců a 24 měsíců). Standardní měření budou prováděna v souladu s doporučeními Evropské kardiologické společnosti [12,13]. Subanulární poměr RV/LV bude odvozen podle studie ULTIMA [6].

   Laboratorní testy. Standardní laboratorní vyšetření (biochemie, hematologie, koagulace) jsou součástí běžné klinické péče. U pacientů podstupujících výkon CDT se 6 hodin po zahájení infuze Alteplázy doporučují další laboratorní testy (krevní obraz, aPTT, INR, fibrinogen).

   Funkční hodnocení. Funkční stav pacientů bude hodnocen v předem stanovených časových intervalech pomocí klasifikace funkčních tříd WHO, 6minutového testu chůze a stupnice EQ-5D.

   7.3 Souběžná medikace, zakázaná medikace Pacienti přísně dodržují protokol o antikoagulační léčbě, jak je popsáno výše. Všechna ostatní antikoagulancia (např. warfarin, fondaparinux, edoxaban atd.) než nefrakcionovaný heparin nebo nízkomolekulární heparin jsou během prvních 24 hodin po randomizaci zakázána. Jedinou výjimkou je záchranná trombolýza v případě kardiorespirační dekompenzace. Pacienti s předchozím užíváním protidestičkových léků mohou pokračovat v protidestičkové léčbě, pokud je to klinicky indikováno. V případě krvácivé příhody lze upravit léčbu a podat další potřebné léky k řešení nežádoucích příhod.

8. Harmonogram hodnocení studie bude uveden v souboru protokolu
9. Regulační otázky Tato studie bude provedena v souladu s protokolem, aktuální verzí Helsinské deklarace, jakož i národními právními a regulačními požadavky.

Korespondence související se studií, záznamy o předmětech, formuláře souhlasu a zdrojové dokumenty musí být uchovávány na místě studie. Záznamy o účasti každého subjektu ve studii musí být uchovávány po dobu nejméně dvou (2) let po uzavření studie a předložení závěrečné zprávy EK, nebo déle, jak to nařizují místní předpisy/místní regulační úřad.

Změny v protokolu ovlivňující výsledek studie se provádějí pouze písemným dodatkem odsouhlaseným sponzorem studie, Etickou komisí (EC) a případně jinou příslušnou regulační agenturou/úřadem. Zadavatel studie případně předloží změny v protokolu a zkoušející získají opětovné schválení EK. Zpráva o odnětí schválení ES musí být předložena zadavateli pokusu do pěti (5) pracovních dnů. Jakékoli větší revize protokolu musí být schváleny sponzorem zkoušky, EK a místním regulačním úřadem.

Po dokončení sběru údajů se sestaví závěrečná klinická zpráva. Tyto zprávy obsahují všechny požadované informace a uvedené v tomto protokolu. Závěrečná zpráva bude poskytnuta EK a dalším regulačním agenturám v souladu s platnými zákony. Závěrečná klinická zpráva bude uložena v databázích klinických hodnocení.