Trombolisi da catetere nell'embolia polmonare acuta a rischio intermedio-alto (PRAGUE-26)

1. Introduzione L'embolia polmonare acuta (EP) a rischio intermedio-alto rimane associata a una mortalità sostanziale nonostante la terapia anticoagulante standard [1]. I precedenti sforzi per ridurre la mortalità in questi pazienti attraverso la somministrazione di trombolisi sistemica sono falliti; tali trattamenti sono stati associati a complicanze emorragiche maggiori [2,3]. La trombolisi diretta da catetere (CDT) ha già mostrato alcuni risultati promettenti; riducendo efficacemente il sovraccarico del ventricolo destro (RV), diminuendo la pressione arteriosa polmonare sistolica (sPAP) e riducendo il carico trombotico polmonare pur rimanendo sicuro per il paziente (cioè, non aumentando il tasso di complicanze emorragiche intracraniche o potenzialmente letali) [4- 7]. Esistono attualmente due opzioni terapeutiche principali: la trombolisi locale assistita da ultrasuoni (USAT) o la semplice trombolisi locale diretta da catetere (ovvero senza facilitazione ecografica). L'USAT ha prodotto risultati promettenti, ma è costoso e quindi utilizzato raramente. La CDT semplice ha mostrato un'efficacia simile rispetto all'USAT [8] e rappresenta un'alternativa a basso costo. Sfortunatamente, mancano ancora studi randomizzati con endpoint clinici [9].

   I ricercatori hanno eseguito un primo studio pilota randomizzato di trombolisi diretta da catetere o terapia anticoagulante standard in pazienti con embolia polmonare acuta di livello intermedio-alto [10]. In questo studio randomizzato è stato introdotto un metodo sicuro e semplice di CDT. È stata dimostrata l'efficacia in termini di miglioramento della funzione RV (riduzione del rapporto RV/LV) e di riduzione della pressione arteriosa polmonare sistolica rispetto alla terapia anticoagulante standard, senza problemi di sicurezza.

   Recentemente, l'arruolamento nello studio HI-PEITHO (sponsorizzato da Boston Scientific Corporation) ha iniziato a studiare gli esiti clinici di pazienti con EP acuta a rischio intermedio-alto sottoposti a USAT (sistema EKOS) più terapia anticoagulante rispetto alla sola terapia anticoagulante (NCT04790370) [11].

   Tuttavia, attualmente non esiste uno studio randomizzato che indaghi sugli esiti clinici nei pazienti sottoposti a semplice CDT più anticoagulante rispetto alla sola terapia anticoagulante.

2. Obiettivi dello studio Lo scopo di questo studio è quello di indagare gli esiti clinici in pazienti con EP acuta a rischio intermedio-alto sottoposti a trombolisi catetere-diretta (locale) rispetto alla terapia anticoagulante standard.

3. Disegno dello studio Studio prospettico, multicentrico, randomizzato, con controllo attivo, non in cieco, a gruppi paralleli per valutare gli esiti clinici in pazienti con EP acuta a rischio intermedio-alto sottoposti a CDT rispetto alla terapia anticoagulante standard.

   3.1 Randomizzazione Per la randomizzazione verrà utilizzato un software di randomizzazione basato sul web con un rapporto di 1:1. La randomizzazione nei gruppi di trattamento sarà stratificata in base ai seguenti criteri: età, sesso, EP acuta mono o bilaterale*, tempo trascorso dalla diagnosi di EP acuta (angiografia TC diagnostica), ricovero diretto presso il centro cardio di assistenza terziaria.

   *definizione di EP acuta bilaterale - un difetto di perfusione in almeno un'arteria polmonare principale o lobare simultaneamente nel polmone sinistro e destro evidente all'angio-TC.

   3.2 Screening, randomizzazione e trattamento Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione clinica di routine e test standard di cura (angiografia TC, ecocardiografia transtoracica, test di laboratorio) per la diagnosi e la stratificazione del rischio di EP acuta.

   Non vi è alcun limite di tempo dalla diagnosi confermata dall'angiografia TC di EP acuta a rischio intermedio-alto alla randomizzazione, ma i ricercatori dovrebbero adottare misure per ridurre al minimo la durata del tempo alla randomizzazione nello studio.

   I pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e non soddisfano nessuno dei criteri di esclusione saranno randomizzati il ​​giorno 1, che sarà il giorno della procedura CDT nei pazienti assegnati al gruppo CDT. Gli altri pazienti continueranno la terapia anticoagulante standard come standard di cura.

   I pazienti saranno valutati per AE, SAE per 12 mesi dopo la randomizzazione. I pazienti saranno invitati per la visita ambulatoriale al momento di 30 giorni (± 3 giorni), 12 mesi (± 14 giorni) e 24 mesi (± 14 giorni) dopo la randomizzazione.

   Una volta raggiunto il numero prestabilito di eventi dell'endpoint clinico aggiudicati, tutti i centri saranno informati dal team dello studio del ricercatore principale.

   3.3. Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati Il comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMB) monitorerà l'avanzamento dello studio e assicurerà che la sicurezza dei pazienti nello studio non sia compromessa. Il DSMB esaminerà regolarmente i dati accumulati. Ci sarà un'analisi ad interim al 50% e al 75% del numero di pazienti arruolati. Sulla base della revisione degli eventi clinici e degli eventi di sicurezza, il DSMB formulerà raccomandazioni sulla continuazione dello studio o potrebbe raccomandare l'interruzione anticipata dello studio.

4. Endpoint dello studio vedere la sezione successiva

5. Statistiche Basato sullo studio PEITHO (endpoint composito primario di morte o collasso emodinamico con incidenza del 5,6% nel braccio standard) [3], basato sullo studio pubblicato da Becattini (mortalità precoce del 6,0-7,7%) [1] e sulla base di uno studio pilota randomizzato [10] è stata stimata l'incidenza dell'endpoint primario composito dell'1,5% nel gruppo CDT e del 6,0% nel gruppo cure standard. Il calcolo della potenza è mostrato di seguito.

   1. Incidenza, Gruppo CDT 1,5% N=279
   2. Incidenza, Gruppo Anticoagulazione standard 6% N=279 Con Alpha=0,05, Beta=0,2 un numero totale previsto di pazienti è 558. Calcolo della potenza - Calcolatrice della dimensione del campione. https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx
6. Criteri di inclusione ed esclusione vedere la sezione successiva

7. Procedure e valutazioni I pazienti idonei possono essere inclusi nello studio solo dopo aver fornito il consenso informato scritto (assistito, ove richiesto dalla legge o dal regolamento) approvato dal Comitato Etico Istituzionale.

   7.1 Trombolisi catetere e anticoagulazione Tutte le procedure interventistiche devono essere eseguite il prima possibile dopo la randomizzazione (max. entro 3 ore). Dopo aver precedentemente escluso la trombosi venosa profonda tramite ecografia o TC, l'accesso venoso deve essere ottenuto sotto guida ecografica (attraverso la vena femorale comune). L'uso dell'introduttore a doppio lume da 8 Fr (sito di accesso singolo) o di due introduttori da 4 Fr (due siti di accesso omolaterale) è a discrezione dell'operatore. Le fasi successive della procedura (metodologia della procedura) sono state descritte nello studio pilota precedentemente pubblicato [10].

   Dopo ogni posizionamento del catetere, viene somministrato un successivo bolo di 1 mg di Alteplase (Actilyse, Boehringer Ingelheim)/catetere, seguito da infusione continua a 1 mg/h/catetere per 9 ore (dose totale 10 mg per EP monolaterale e 20 mg per bilaterale). Questo dosaggio di Alteplase è significativamente inferiore alla dose standard di 100 mg raccomandata dalle linee guida per i pazienti con EP ad alto rischio con shock o ipotensione. Tutti gli studi sulla trombolisi locale hanno utilizzato dosi altrettanto basse ed è rassicurante che il rischio di sanguinamento intracranico o potenzialmente letale non sembri aumentato. [4-7] Un piccolo studio ha studiato il dosaggio e la durata dell'infusione di Alteplase, la dose totale variava da 8 a 24 mg e una dose più alta sembrava numericamente più efficace.[7] Questi dati costituiscono la base scientifica per la selezione della dose di Alteplase. Indipendentemente, lo studio multicentrico HI-PEITHO recentemente avviato sulla trombolisi locale assistita da ultrasuoni ha optato per un dosaggio molto simile di 9 mg per EP unilaterale e 18 mg per bilaterale.[11] L'eparina non frazionata per via endovenosa viene continuata fino a un tempo di tromboplastina parziale attivata target (aPTT) di 50-60 s. Dopo la fine della trombolisi locale, i cateteri vengono rimossi e si continua l'anticoagulazione con eparina non frazionata (senza bolo) fino a un aPTT target di 70-90 s. L'introduttore da 8 Fr (o due introduttori da 4 Fr) viene rimosso dalla vena femorale 60 min dopo la fine dell'infusione di Alteplase e il sito di accesso viene compresso manualmente per 10 min.

   Anticoagulazione. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti sono trattati con eparina non frazionata per via endovenosa (a un target aPTT di 70-90 s) o LMWH sottocutanea (la dose terapeutica completa). Per i pazienti nel gruppo CDT, il trattamento anticoagulante è stato descritto sopra; tra i pazienti CDT che hanno ricevuto LMWH, la procedura dovrebbe essere posticipata di 8 ore dopo l'ultima dose di LMWH. I pazienti nel gruppo di cura standard continuano l'anticoagulazione terapeutica con eparina non frazionata o LMWH. La modifica successiva per l'anticoagulazione orale è a discrezione del medico curante (non prima di 24 ore dopo la randomizzazione).

   7.2 Altre procedure Angiografia TC (CTA). La CTA diagnostica è una componente dell'assistenza clinica di routine. Non è richiesto nessun altro CTA a meno che non sia clinicamente indicato (ad esempio, recidiva di EP acuta, ecc.).

   Ecocardiografia transtoracica (TTE). L'ecocardiografia transtoracica è una componente dell'assistenza clinica di routine. Il secondo TTE si svolgerà il giorno 1 (max. entro 3 ore dalla randomizzazione) e il terzo TTE sarà eseguito 24 (± 3 ore) dopo la randomizzazione. Ci sarà un'altra valutazione ecocardiografica durante le visite ambulatoriali (a 30 giorni, 12 mesi e 24 mesi). Le misurazioni standard saranno eseguite in accordo con le raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia [12,13]. Il rapporto subannulare RV/LV sarà derivato come suggerito dallo studio ULTIMA [6].

   Test di laboratorio. I test di laboratorio standard (biochimica, ematologia, coagulazione) sono una componente delle cure cliniche di routine. Nei pazienti sottoposti a procedura CDT, si raccomandano ulteriori esami di laboratorio (emocromo, aPTT, INR, fibrinogeno) 6 ore dopo l'inizio dell'infusione di Alteplase.

   Valutazione funzionale. Lo stato funzionale dei pazienti sarà valutato in tempi prestabiliti utilizzando una classificazione della classe funzionale dell'OMS, un test del cammino di 6 minuti e una scala EQ-5D.

   7.3 Farmaci concomitanti, farmaci proibiti I pazienti seguono rigorosamente il protocollo sulla terapia anticoagulante come sopra descritto. Tutti gli altri anticoagulanti (ad esempio warfarin, fondaparinux, edoxaban, ecc.) diversi dall'eparina non frazionata o dall'eparina a basso peso molecolare sono proibiti durante le prime 24 ore dopo la randomizzazione. L'unica eccezione è una trombolisi di salvataggio in caso di scompenso cardiorespiratorio. I pazienti con precedente uso di farmaci antipiastrinici possono continuare con il trattamento antipiastrinico se clinicamente indicato. In caso di sanguinamento il trattamento può essere modificato e possono essere somministrati altri farmaci necessari per risolvere gli eventi avversi.

8. Il programma di valutazione dello studio sarà fornito nel file del protocollo
9. Aspetti normativi Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, l'attuale versione della Dichiarazione di Helsinki, nonché i requisiti legali e normativi nazionali.

La corrispondenza relativa allo studio, i registri dei soggetti, i moduli di consenso e i documenti di origine devono essere archiviati dal sito di sperimentazione. Le registrazioni della partecipazione di ciascun soggetto alla sperimentazione devono essere conservate per un periodo non inferiore a due (2) anni dopo la chiusura della sperimentazione e l'invio del rapporto finale alla CE, o più a lungo come dettato dalle normative locali/autorità di regolamentazione locali.

Le modifiche al protocollo che influiscono sull'esito dello studio sono apportate solo mediante emendamento scritto concordato dallo sponsor della sperimentazione, dal comitato etico (CE) e, se pertinente, da qualsiasi altra agenzia/autorità di regolamentazione applicabile. Se del caso, lo sponsor della sperimentazione presenterà modifiche al protocollo e gli sperimentatori otterranno una nuova approvazione da parte della CE. Un rapporto di revoca dell'approvazione CE deve essere presentato allo Sponsor della sperimentazione entro cinque (5) giorni lavorativi. Eventuali revisioni importanti del protocollo devono essere approvate dallo sponsor della sperimentazione, dalla CE e dall'autorità di regolamentazione locale.

Una volta completata la raccolta dei dati, deve essere compilato un rapporto clinico finale. Tali rapporti includono tutte le informazioni richieste e delineate in questo protocollo. Il rapporto finale sarà fornito ai CE e ad altre agenzie di regolamentazione secondo le leggi applicabili. Il rapporto clinico finale sarà archiviato nei database degli studi clinici.