Kateterstyret trombolyse ved akut lungeemboli med mellemhøj risiko (PRAGUE-26)

1. Introduktion Akut lungeemboli med mellemhøj risiko (PE) er fortsat forbundet med betydelig dødelighed på trods af standard antikoaguleringsbehandling [1]. Tidligere bestræbelser på at reducere dødeligheden hos disse patienter via administration af systemisk trombolyse har mislykkedes; sådanne behandlinger var forbundet med store blødningskomplikationer [2,3]. Kateterstyret trombolyse (CDT) har allerede vist nogle lovende resultater; effektivt at reducere højre ventrikel (RV) overbelastning, mindske det systoliske pulmonale arterietryk (sPAP) og reducere pulmonal trombotisk byrde, mens det forbliver sikkert for patienten (dvs. ikke øge frekvensen af ​​intrakranielle eller livstruende blødningskomplikationer) [4- 7]. Der er i øjeblikket to hovedbehandlingsmuligheder - ultralydsassisteret lokal trombolyse (USAT) eller simpel kateterstyret lokal trombolyse (dvs. uden ultralydsfacilitering). USAT har givet lovende resultater, men er dyrt og derfor sjældent brugt. Simple CDT har vist lignende effekt sammenlignet med USAT [8] og repræsenterer et billigt alternativ. Desværre mangler der stadig randomiserede forsøg med kliniske endepunkter [9].

   Efterforskere har udført et første randomiseret pilotforsøg med kateterstyret trombolyse eller standard antikoaguleringsterapi hos patienter med mellemhøj akut lungeemboli [10]. I dette randomiserede forsøg blev en sikker og enkel metode til CDT introduceret. Effektivitet i form af forbedring af RV-funktion (reduktion af RV/LV-forhold) og reduktion af systolisk pulmonal arterietryk sammenlignet med standard antikoaguleringsterapi blev påvist uden sikkerhedsproblemer.

   For nylig er tilmelding til HI-PEITHO-forsøg (sponsoreret af Boston Scientific Corporation) begyndt at undersøge de kliniske resultater af akutte PE-patienter med mellemhøj risiko, der gennemgår USAT (EKOS-system) plus antikoaguleringsterapi sammenlignet med antikoaguleringsterapi alene (NCT04790370) [11].

   Der er dog i øjeblikket ingen randomiseret undersøgelse, der undersøger de kliniske resultater hos patienter, der gennemgår simpel CDT plus antikoagulering sammenlignet med antikoaguleringsterapi alene.

2. Undersøgelsens formål Formålet med denne undersøgelse er at undersøge kliniske resultater hos patienter med intermediær højrisiko akut PE, der gennemgår kateterstyret (lokal) trombolyse sammenlignet med standard antikoagulationsbehandling.

3. Studiedesign Prospektivt, multicenter, randomiseret, aktivt kontrolleret, ikke-blindet, parallel-gruppe studie til evaluering af kliniske resultater hos patienter med mellemhøj risiko akut PE, der gennemgår CDT sammenlignet med standard antikoaguleringsterapi.

   3.1 Randomisering En webbaseret randomiseringssoftware vil blive brugt til randomiseringen med et forhold på 1:1. Randomisering i behandlingsgrupper vil blive stratificeret efter følgende kriterier: alder, køn, uni- eller bilateral akut PE*, tid fra diagnosticering af akut PE (diagnostisk CT-angiografi), direkte indlæggelse på tertiært hjertecenter.

   * bilateral akut PE-definition - en perfusionsdefekt i mindst én hoved- eller én lobar lungearterie samtidigt i venstre og højre lunge, som er tydelig ved CT-angiografi.

   3.2 Screening, randomisering og behandling Alle patienter vil gennemgå rutinemæssig klinisk evaluering og standardbehandlingstest (CT-angiografi, transthorax ekkokardiografi, laboratorietestning) til diagnosticering og risikostratificering af akut PE.

   Der er ingen tidsbegrænsning fra CT-angiografi bekræftet diagnose af mellemhøj risiko akut PE til randomisering, men efterforskere bør træffe foranstaltninger for at minimere varigheden af ​​tid til randomisering i undersøgelsen.

   Patienter, der opfylder alle inklusionskriterier og ikke opfylder nogen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive randomiseret på dag 1, som vil være dagen for CDT-proceduren hos patienter, der er tildelt CDT-gruppen. De øvrige patienter vil fortsætte med standard antikoagulationsbehandling som standardbehandling.

   Patienter vil blive vurderet for AE'er, SAE'er i 12 måneder efter randomisering. Patienter vil blive inviteret til ambulant besøg på tidspunktet for 30 dage (± 3 dage), 12 måneder (± 14 dage) og 24 måneder (± 14 dage) efter randomisering.

   Når det forudspecificerede antal af bedømte kliniske endepunktshændelser er nået, vil alle centre blive underrettet af hovedinvestigators undersøgelsesteam.

   3.3. Data Safety Monitoring Board Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil overvåge undersøgelsens fremskridt og sikre, at patienternes sikkerhed i undersøgelsen ikke kompromitteres. DSMB vil regelmæssigt gennemgå akkumulerende data. Der vil være en interimanalyse ved 50 % og 75 % af det tilmeldte antal patienter. Baseret på gennemgang af kliniske hændelser og sikkerhedshændelser vil DSMB komme med anbefalinger om fortsættelse af undersøgelsen eller kan anbefale tidlig afslutning af undersøgelsen.

4. Undersøgelsens endepunkter se næste afsnit

5. Statistik Baseret på PEITHO-studiet (primært sammensat endepunkt for død eller hæmodynamisk kollaps med incidens på 5,6 % i standardarm) [3], baseret på undersøgelsen offentliggjort af Becattini (tidlig dødelighed på 6,0-7,7 %) [1] og baseret på randomiseret pilotundersøgelse [10] blev forekomsten af ​​primært sammensat endepunkt på 1,5 % i CDT-gruppen og 6,0 % i standardbehandlingsgruppen estimeret. Effektberegning er vist nedenfor.

   1. Incidens, gruppe CDT 1,5% N=279
   2. Forekomst, gruppestandard antikoagulering 6 % N=279 med alfa=0,05, Beta=0,2 et samlet forventet antal patienter er 558. Strømberegning - Prøvestørrelsesberegner. https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx
6. Inklusions- og Eksklusionskriterier se næste afsnit

7. Procedurer og vurderinger Kvalificerede patienter må kun inkluderes i undersøgelsen efter at have givet skriftligt (bevidnet, hvor det er påkrævet ved lov eller forordning) godkendt informeret samtykke fra den institutionelle etiske komité.

   7.1 Kateterstyret trombolyse og antikoagulering Alle interventionelle procedurer bør udføres så hurtigt som muligt efter randomisering (max. inden for 3 timer). Efter tidligere udelukkelse af dyb venetrombose via ultralyd eller CTA, bør venøs adgang opnås under ultralydsvejledning (via den almindelige femoralvene). Brugen af ​​dobbelt-lumen 8-Fr introducer (enkelt adgangssted) eller to 4-Fr introducers (to ipsilaterale adgangssteder) er efter operatørens skøn. Efterfølgende trin i proceduren (proceduremetodologi) blev beskrevet i tidligere publiceret pilotundersøgelse [10].

   Efter hver kateterplacering indgives efterfølgende bolus på 1 mg Alteplase (Actilyse, Boehringer Ingelheim)/kateter, efterfulgt af kontinuerlig infusion med 1 mg/time/kateter i 9 timer (samlet dosis 10 mg for unilateral og 20 mg for bilateral PE). Denne dosering af Alteplase er væsentligt lavere end den standard, guideline-baserede dosis på 100 mg, som anbefales til patienter med højrisiko-PE med shock eller hypotension. Alle studier med lokal trombolyse har brugt tilsvarende lav dosis, og det er betryggende, at risikoen for intrakraniel eller livstruende blødning ikke synes øget. [4-7] En lille undersøgelse undersøgte doseringen og varigheden af ​​Alteplase-infusion, den samlede dosis varierede fra 8 til 24 mg og en højere dosis virkede numerisk mere effektiv.[7] Disse data danner det videnskabelige grundlag for valget af Alteplasedosis. Uafhængigt af hinanden har det nyligt påbegyndte multicenter HI-PEITHO-studie af ultralydsassisteret lokal trombolyse valgt meget ens dosering på 9 mg til unilateral og 18 mg til bilateral PE.[11] Intravenøst ​​ufraktioneret heparin fortsættes til en målaktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) på 50-60 s. Efter afslutning af lokal trombolyse fjernes katetrene, og antikoagulering med ufraktioneret heparin (uden bolus) fortsættes til en mål-aPTT på 70-90 s. 8-Fr introduceren (eller to 4-Fr introducers) fjernes fra femoralvenen 60 minutter efter afslutningen af ​​Alteplase-infusionen, og adgangsstedet komprimeres manuelt i 10 minutter.

   Antikoagulation. Før randomisering behandles alle patienter med intravenøst ​​ufraktioneret heparin (til en mål-aPTT på 70-90 s) eller subkutan LMWH (den fulde terapeutiske dosis). For patienter i CDT-gruppen blev antikoaguleringsbehandlingen beskrevet ovenfor; blandt CDT-patienter, som fik LMWH, bør proceduren udsættes i 8 timer efter den sidste dosis af LMWH. Patienter i standardbehandlingsgruppen fortsætter terapeutisk antikoagulering med enten ufraktioneret heparin eller LMWH. Efterfølgende ændring for oral antikoagulering er efter den behandlende læges skøn (ikke tidligere end 24 timer efter randomisering).

   7.2 Andre procedurer CT angiografi (CTA). Diagnostisk CTA er en del af rutinemæssig klinisk pleje. Ingen anden CTA er påkrævet, medmindre det er klinisk indiceret (f.eks. akut PE-tilbagefald osv.).

   Transthorax ekkokardiografi (TTE). Transthorax ekkokardiografi er en del af rutinemæssig klinisk pleje. Den anden TTE udføres på dag 1 (max. inden for 3 timer efter randomisering), og den tredje TTE vil blive udført 24 (± 3 timer) efter randomisering. Der vil være endnu en ekkokardiografisk vurdering under ambulante besøg (ved 30 dage, 12 måneder og 24 måneder). Standardmålinger vil blive udført i overensstemmelse med European Society of Cardiologys anbefalinger [12,13]. Det subannulære RV/LV-forhold vil blive udledt som foreslået af ULTIMA-undersøgelsen [6].

   Laboratorieundersøgelser. Standard laboratorietests (biokemi, hæmatologi, koagulation) er en del af rutinemæssig klinisk pleje. Hos patienter, der gennemgår CDT-proceduren, anbefales yderligere laboratorieundersøgelser (blodtal, aPTT, INR, fibrinogen) 6 timer efter påbegyndelse af Alteplase-infusion.

   Funktionsvurdering. Patienternes funktionelle status vil blive vurderet til forudbestemte tidsrammer ved hjælp af en WHO funktionsklasseklassifikation, 6-minutters gangtest og EQ-5D skala.

   7.3 Samtidig medicinering, forbudt medicin Patienter følger nøje protokollen for antikoaguleringsbehandling som beskrevet ovenfor. Alle andre antikoagulantia (f.eks. warfarin, fondaparinux, edoxaban osv.) end ufraktioneret heparin eller lavmolekylært heparin er forbudt i de første 24 timer efter randomisering. Den eneste undtagelse er en redningstrombolyse i tilfælde af kardiorespiratorisk dekompensation. Patienter med tidligere brug af trombocythæmmende lægemidler kan fortsætte med trombocythæmmende behandling, hvis det er klinisk indiceret. I tilfælde af blødningshændelse kan behandlingen modificeres og anden nødvendig medicin kan administreres for at løse bivirkninger.

8. Tidsplan for undersøgelsesvurdering vil blive angivet i protokolfilen
9. Regulatoriske spørgsmål Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, den aktuelle version af Helsinki-erklæringen samt nationale lov- og reguleringskrav.

Undersøgelsesrelateret korrespondance, emneregistreringer, samtykkeformularer og kildedokumenter skal opbevares på prøvewebstedet. Registreringer af hver enkelt forsøgspersons deltagelse i forsøget skal opbevares i mindst en periode på to (2) år efter forsøgets afslutning og indsendelse af den endelige rapport til EU, eller længere som dikteret af lokale regler/lokale regulerende myndigheder.

Ændringer i protokollen, der påvirker undersøgelsesresultatet, foretages kun ved skriftlig ændring, der er godkendt af forsøgssponsoren, den etiske komité (EC) og, hvis det er relevant, enhver anden relevant reguleringsmyndighed/myndighed. Hvis det er relevant, vil forsøgssponsoren indsende ændringer i protokollen, og efterforskere vil opnå EU-gengodkendelse. En rapport om tilbagetrækning af EF-godkendelse skal indsendes til forsøgssponsoren inden for fem (5) hverdage. Enhver større revision af protokollen skal godkendes af forsøgssponsoren, af EU og den lokale regulatoriske myndighed.

En endelig klinisk rapport skal udarbejdes, når dataindsamlingen er afsluttet. Sådanne rapporter omfatter alle nødvendige oplysninger og skitseret i denne protokol. Den endelige rapport vil blive leveret til EU'er og andre regulerende agenturer i henhold til gældende love. Den endelige kliniske rapport vil blive arkiveret i de kliniske forsøgsdatabaser.