Kathetergesteuerte Thrombolyse bei akuter Lungenembolie mit mittlerem und hohem Risiko (PRAGUE-26)

1. Einleitung Akute Lungenembolie (LE) mit mittlerem und hohem Risiko bleibt trotz Standard-Antikoagulationstherapie mit erheblicher Sterblichkeit verbunden [1]. Frühere Bemühungen, die Sterblichkeit bei diesen Patienten durch Verabreichung einer systemischen Thrombolyse zu senken, sind gescheitert; solche Behandlungen waren mit schweren Blutungskomplikationen verbunden [2,3]. Die kathetergesteuerte Thrombolyse (CDT) hat bereits einige vielversprechende Ergebnisse gezeigt; effektive Verringerung der Überlastung des rechten Ventrikels (RV), Verringerung des systolischen Lungenarteriendrucks (sPAP) und Verringerung der pulmonalen thrombotischen Belastung bei gleichzeitiger Sicherheit für den Patienten (d. h. keine Erhöhung der Rate intrakranieller oder lebensbedrohlicher Blutungskomplikationen) [4- 7]. Derzeit gibt es zwei Hauptbehandlungsoptionen – die ultraschallgestützte lokale Thrombolyse (USAT) oder die einfache kathetergesteuerte lokale Thrombolyse (d. h. ohne Ultraschallunterstützung). Das USAT hat vielversprechende Ergebnisse erbracht, ist jedoch teuer und wird daher selten verwendet. Die einfache CDT hat im Vergleich zur USAT eine ähnliche Wirksamkeit gezeigt [8] und stellt eine kostengünstige Alternative dar. Leider fehlen noch randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten [9].

   Forscher haben eine erste randomisierte Pilotstudie mit kathetergesteuerter Thrombolyse oder Standard-Antikoagulationstherapie bei Patienten mit mittelhoher akuter Lungenembolie durchgeführt [10]. In dieser randomisierten Studie wurde eine sichere und einfache CDT-Methode eingeführt. Die Wirksamkeit in Bezug auf die Verbesserung der RV-Funktion (Reduktion des RV/LV-Verhältnisses) und die Reduktion des systolischen Pulmonalarteriendrucks im Vergleich zur Standard-Antikoagulationstherapie wurde ohne Sicherheitsbedenken nachgewiesen.

   Kürzlich wurde mit der Aufnahme in die HI-PEITHO-Studie (gesponsert von Boston Scientific Corporation) begonnen, die klinischen Ergebnisse von akuten PE-Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko zu untersuchen, die sich USAT (EKOS-System) plus Antikoagulationstherapie im Vergleich zu einer Antikoagulationstherapie allein unterziehen (NCT04790370) [11].

   Derzeit gibt es jedoch keine randomisierte Studie, die die klinischen Ergebnisse bei Patienten untersucht, die sich einer einfachen CDT plus Antikoagulation im Vergleich zu einer alleinigen Antikoagulationstherapie unterziehen.

2. Studienziele Der Zweck dieser Studie ist die Untersuchung der klinischen Ergebnisse bei Patienten mit akuter LE mit mittlerem bis hohem Risiko, die sich einer kathetergesteuerten (lokalen) Thrombolyse im Vergleich zu einer Standard-Antikoagulationstherapie unterziehen.

3. Studiendesign Prospektive, multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte, unverblindete Parallelgruppenstudie zur Bewertung der klinischen Ergebnisse bei Patienten mit akuter LE mit mittlerem bis hohem Risiko, die sich einer CDT im Vergleich zu einer Standard-Antikoagulationstherapie unterziehen.

   3.1 Randomisierung Für die Randomisierung im Verhältnis 1:1 wird eine webbasierte Randomisierungssoftware verwendet. Die Randomisierung in die Behandlungsgruppen wird nach folgenden Kriterien stratifiziert: Alter, Geschlecht, ein- oder beidseitige akute LE*, Zeit seit der Diagnose der akuten LE (diagnostische CT-Angiographie), direkte Aufnahme in ein Kardiozentrum der Tertiärversorgung.

   * bilaterale akute PE-Definition – ein Perfusionsdefekt in mindestens einer Haupt- oder einer Lappenpulmonalarterie gleichzeitig in der linken und in der rechten Lunge, die in der CT-Angiographie erkennbar ist.

   3.2 Screening, Randomisierung und Behandlung Alle Patienten werden einer routinemäßigen klinischen Untersuchung und Standarduntersuchungen (CT-Angiographie, transthorakale Echokardiographie, Labortests) zur Diagnose und Risikostratifizierung einer akuten Lungenembolie unterzogen.

   Es gibt keine zeitliche Begrenzung von der durch die CT-Angiographie bestätigten Diagnose einer akuten LE mit mittlerem bis hohem Risiko bis zur Randomisierung, aber die Prüfärzte sollten Maßnahmen ergreifen, um die Dauer der Zeit bis zur Randomisierung in die Studie zu minimieren.

   Patienten, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden an Tag 1 randomisiert, was der Tag des CDT-Verfahrens bei Patienten ist, die der CDT-Gruppe zugeordnet werden. Die anderen Patienten werden die standardmäßige Antikoagulationstherapie als Behandlungsstandard fortsetzen.

   Die Patienten werden 12 Monate nach der Randomisierung auf UEs und SUEs untersucht. Die Patienten werden 30 Tage (± 3 Tage), 12 Monate (± 14 Tage) und 24 Monate (± 14 Tage) nach der Randomisierung zu einem ambulanten Besuch eingeladen.

   Wenn die vorgegebene Anzahl von bestätigten klinischen Endpunktereignissen erreicht wurde, werden alle Zentren vom Studienteam des Hauptprüfarztes benachrichtigt.

   3.3. Data Safety Monitoring Board Data Safety Monitoring Board (DSMB) überwacht den Fortschritt der Studie und stellt sicher, dass die Sicherheit der Patienten in der Studie nicht gefährdet wird. Das DSMB überprüft die gesammelten Daten regelmäßig. Bei 50 % und 75 % der eingeschlossenen Patientenzahl wird es eine Zwischenanalyse geben. Basierend auf der Überprüfung klinischer Ereignisse und Sicherheitsereignisse wird das DSMB Empfehlungen zur Fortsetzung der Studie aussprechen oder eine vorzeitige Beendigung der Studie empfehlen.

4. Studienendpunkte siehe nächster Abschnitt

5. Statistik Basierend auf der PEITHO-Studie (primärer zusammengesetzter Endpunkt aus Tod oder hämodynamischem Kollaps mit einer Inzidenz von 5,6 % im Standardarm) [3], basierend auf der von Becattini veröffentlichten Studie (frühe Mortalität von 6,0–7,7 %) [1] und basierend auf einer randomisierten Pilotstudie [10] wurde die Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts auf 1,5 % in der CDT-Gruppe und 6,0 ​​% in der Standardbehandlungsgruppe geschätzt. Die Leistungsberechnung ist unten dargestellt.

   1. Inzidenz, Gruppe CDT 1,5 % N = 279
   2. Inzidenz, Gruppenstandard-Antikoagulation 6 % N = 279 mit Alpha = 0,05, Beta=0,2 eine vorhergesagte Gesamtzahl von Patienten ist 558. Power-Berechnung - Rechner für die Stichprobengröße. https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx
6. Ein- und Ausschlusskriterien siehe nächster Abschnitt

7. Verfahren und Bewertungen Geeignete Patienten dürfen nur in die Studie aufgenommen werden, nachdem sie eine schriftliche (beglaubigte, wenn gesetzlich oder behördlich vorgeschrieben) von der Ethikkommission der Institution genehmigte Einverständniserklärung vorgelegt haben.

   7.1 Kathetergesteuerte Thrombolyse und Antikoagulation Alle interventionellen Verfahren sollten so bald wie möglich nach der Randomisierung (max. innerhalb von 3 Stunden). Nach vorherigem Ausschluss einer tiefen Beinvenenthrombose mittels Ultraschall oder CTA sollte unter Ultraschallkontrolle ein venöser Zugang (über die V. femoralis communis) erfolgen. Die Verwendung einer doppellumigen 8-Fr-Einführhilfe (Einzelzugangsstelle) oder zweier 4-Fr-Einführhilfe (zwei ipsilaterale Zugangsstellen) liegt im Ermessen des Bedieners. Nachfolgende Schritte des Verfahrens (Verfahrensmethodik) wurden in einer zuvor veröffentlichten Pilotstudie beschrieben [10].

   Nach jeder Katheterplatzierung wird anschließend ein Bolus von 1 mg Alteplase (Actilyse, Boehringer Ingelheim)/Katheter verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion mit 1 mg/h/Katheter für 9 Stunden (Gesamtdosis 10 mg für einseitige und 20 mg für bilaterale PE). Diese Dosierung von Alteplase ist deutlich niedriger als die leitlinienbasierte Standarddosis von 100 mg, die für Patienten mit Hochrisiko-PE mit Schock oder Hypotonie empfohlen wird. Alle Studien mit lokaler Thrombolyse haben eine ähnlich niedrige Dosis verwendet, und es ist beruhigend, dass das Risiko einer intrakraniellen oder lebensbedrohlichen Blutung nicht erhöht zu sein scheint. [4-7] Eine kleine Studie untersuchte die Dosierung und Dauer der Alteplase-Infusion, die Gesamtdosis reichte von 8 bis 24 mg und eine höhere Dosis schien numerisch wirksamer zu sein.[7] Diese Daten bilden die wissenschaftliche Grundlage für die Auswahl der Alteplase-Dosis. Unabhängig davon hat sich die kürzlich initiierte multizentrische HI-PEITHO-Studie zur ultraschallgestützten lokalen Thrombolyse für eine sehr ähnliche Dosierung von 9 mg für unilaterale und 18 mg für bilaterale LE entschieden.[11] Unfraktioniertes Heparin wird intravenös bis zu einer aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) von 50–60 s fortgesetzt. Nach Beendigung der lokalen Thrombolyse werden die Katheter entfernt und die Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (ohne Bolus) bis zu einer Ziel-aPTT von 70-90 s fortgesetzt. Die 8-Fr-Einführhilfe (oder zwei 4-Fr-Einführhilfe) wird 60 min nach dem Ende der Alteplase-Infusion aus der Oberschenkelvene entfernt, und die Zugangsstelle wird 10 min lang manuell komprimiert.

   Antikoagulation. Vor der Randomisierung werden alle Patienten mit intravenösem unfraktioniertem Heparin (auf eine Ziel-aPTT von 70–90 s) oder subkutanem LMWH (der vollen therapeutischen Dosis) behandelt. Für Patienten in der CDT-Gruppe wurde die Antikoagulationsbehandlung oben beschrieben; bei CDT-Patienten, die LMWH erhielten, sollte das Verfahren um 8 Stunden nach der letzten LMWH-Dosis verschoben werden. Patienten in der Standardbehandlungsgruppe setzen die therapeutische Antikoagulation entweder mit unfraktioniertem Heparin oder LMWH fort. Der spätere Wechsel zur oralen Antikoagulation liegt im Ermessen des behandelnden Arztes (nicht früher als 24 Stunden nach der Randomisierung).

   7.2 Andere Verfahren CT-Angiographie (CTA). Die diagnostische CTA ist Bestandteil der klinischen Routineversorgung. Kein anderer CTA ist erforderlich, es sei denn, es ist klinisch indiziert (z. B. akutes LE-Rezidiv usw.).

   Transthorakale Echokardiographie (TTE). Die transthorakale Echokardiographie ist Bestandteil der klinischen Routineversorgung. Der zweite TTE wird am Tag 1 durchgeführt (max. innerhalb von 3 Stunden nach der Randomisierung) und die dritte TTE wird 24 (± 3 Stunden) nach der Randomisierung durchgeführt. Bei ambulanten Besuchen (nach 30 Tagen, 12 Monaten und 24 Monaten) wird eine weitere echokardiographische Beurteilung durchgeführt. Standardmessungen werden gemäß den Empfehlungen der European Society of Cardiology durchgeführt [12,13]. Das subannuläre RV/LV-Verhältnis wird wie in der ULTIMA-Studie [6] vorgeschlagen abgeleitet.

   Labortests. Standardlaboruntersuchungen (Biochemie, Hämatologie, Gerinnung) sind Bestandteil der klinischen Routineversorgung. Bei Patienten, die sich dem CDT-Verfahren unterziehen, werden zusätzliche Labortests (Blutbild, aPTT, INR, Fibrinogen) 6 Stunden nach Beginn der Alteplase-Infusion empfohlen.

   Funktionsbeurteilung. Der funktionelle Status der Patienten wird in vordefinierten Zeiträumen anhand einer WHO-Funktionsklassenklassifizierung, eines 6-Minuten-Gehtests und einer EQ-5D-Skala beurteilt.

   7.3 Begleitmedikation, verbotene Medikation Die Patienten befolgen strikt das oben beschriebene Protokoll zur Antikoagulationstherapie. Alle anderen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Fondaparinux, Edoxaban usw.) außer unfraktioniertem Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht sind in den ersten 24 Stunden nach der Randomisierung verboten. Einzige Ausnahme ist eine Rettungsthrombolyse bei kardiorespiratorischer Dekompensation. Patienten mit vorheriger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern können die Thrombozytenaggregationshemmung fortsetzen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Im Falle eines Blutungsereignisses kann die Behandlung modifiziert und andere notwendige Medikamente verabreicht werden, um unerwünschte Ereignisse zu beheben.

8. Der Studienbewertungsplan wird in der Protokolldatei bereitgestellt
9. Regulatorische Aspekte Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der aktuellen Version der Deklaration von Helsinki sowie nationalen gesetzlichen und regulatorischen Anforderungen durchgeführt.

Studienbezogene Korrespondenz, Probandenunterlagen, Einverständniserklärungen und Quelldokumente sind vom Studienzentrum aufzubewahren. Aufzeichnungen über die Teilnahme jedes Probanden an der Studie müssen für einen Zeitraum von mindestens zwei (2) Jahren nach Abschluss der Studie und Einreichung des Abschlussberichts bei der EK oder länger, wie von den örtlichen Vorschriften/der örtlichen Aufsichtsbehörde vorgeschrieben, aufbewahrt werden.

Änderungen im Protokoll, die sich auf das Studienergebnis auswirken, werden nur durch schriftliche Änderung vorgenommen, die vom Studiensponsor, der Ethikkommission (EK) und gegebenenfalls einer anderen zuständigen Regulierungsbehörde/Behörde vereinbart wurde. Gegebenenfalls reicht der Studiensponsor Änderungen im Protokoll ein und die Prüfer erhalten eine erneute Zulassung durch die EG. Ein Bericht über den Entzug der EG-Zulassung muss dem Studiensponsor innerhalb von fünf (5) Werktagen vorgelegt werden. Alle größeren Überarbeitungen des Protokolls müssen vom Studiensponsor, von der EK und den örtlichen Aufsichtsbehörden genehmigt werden.

Nach Abschluss der Datenerhebung ist ein abschließender klinischer Bericht zu erstellen. Solche Berichte enthalten alle erforderlichen und in diesem Protokoll beschriebenen Informationen. Der Abschlussbericht wird ECs und anderen Aufsichtsbehörden gemäß den geltenden Gesetzen zur Verfügung gestellt. Der endgültige klinische Bericht wird in den Datenbanken für klinische Studien abgelegt.