Kateterriktad trombolys vid akut lungemboli med medelhög risk (PRAGUE-26)

1. Inledning Akut lungemboli med medelhög risk (PE) förblir associerad med betydande dödlighet trots standard antikoagulationsbehandling [1]. Tidigare försök att minska dödligheten hos dessa patienter via administrering av systemisk trombolys har misslyckats; sådana behandlingar var förknippade med stora blödningskomplikationer [2,3]. Kateterriktad trombolys (CDT) har redan visat några lovande resultat; effektivt minska höger ventrikel (RV) överbelastning, minska systoliskt pulmonellt artärtryck (sPAP) och minska pulmonell trombotisk börda samtidigt som den förblir säker för patienten (d.v.s. ökar inte frekvensen av intrakraniella eller livshotande blödningskomplikationer) [4- 7]. Det finns för närvarande två huvudsakliga behandlingsalternativ - ultraljudsassisterad lokal trombolys (USAT) eller enkel kateterriktad lokal trombolys (dvs utan ultraljudsfacilitering). USAT har gett lovande resultat, men är dyrt och används därför sällan. Enkel CDT har visat liknande effekt jämfört med USAT [8] och representerar ett lågkostnadsalternativ. Tyvärr saknas fortfarande randomiserade studier med kliniska effektmått [9].

   Utredarna har utfört en första randomiserad pilotstudie av kateterriktad trombolys eller standard antikoagulationsterapi hos patienter med medelhög akut lungemboli [10]. I denna randomiserade studie introducerades en säker och enkel metod för CDT. Effekt i termer av förbättring av RV-funktion (minskning av RV/LV-förhållandet) och minskning av systolisk lungartärtryck jämfört med standard antikoagulationsterapi visades utan säkerhetsproblem.

   Nyligen har inskrivningen i HI-PEITHO-studien (sponsrad av Boston Scientific Corporation) börjat undersöka de kliniska resultaten av akuta PE-patienter med medelhög risk som genomgår USAT (EKOS-system) plus antikoaguleringsterapi jämfört med enbart antikoaguleringsterapi (NCT04790370) [11].

   Det finns dock för närvarande ingen randomiserad studie som undersöker de kliniska resultaten hos patienter som genomgår enkel CDT plus antikoagulering jämfört med enbart antikoagulationsterapi.

2. Studiens syfte Syftet med denna studie är att undersöka kliniska resultat hos patienter med medelhög risk för akut PE som genomgår kateterriktad (lokal) trombolys jämfört med standard antikoagulationsterapi.

3. Studiedesign Prospektiv, multicenter, randomiserad, aktiv-kontrollerad, oblindad, parallellgruppsstudie för att utvärdera kliniska resultat hos patienter med medelhög risk för akut PE som genomgår CDT jämfört med standard antikoagulationsterapi.

   3.1 Randomisering En webbaserad randomiseringsprogramvara kommer att användas för randomiseringen med ett förhållande på 1:1. Randomisering i behandlingsgrupper kommer att stratifieras efter följande kriterier: ålder, kön, uni- eller bilateral akut PE*, tid från diagnos av akut PE (diagnostisk CT-angiografi), direkt intagning på kardiocenter för tertiärvård.

   * bilateral akut PE-definition - en perfusionsdefekt i minst en huvud- eller en lobar lungartär samtidigt i vänster och höger lunga, tydligt vid CT-angiografi.

   3.2 Screening, randomisering och behandling Alla patienter kommer att genomgå rutinmässig klinisk utvärdering och standardvårdstest (CT-angiografi, transtorakal ekokardiografi, laboratorietester) för diagnos och riskstratifiering av akut PE.

   Det finns ingen tidsgräns från CT-angiografi bekräftad diagnos av akut PE med medelhög risk till randomisering, men utredarna bör vidta åtgärder för att minimera tiden till randomisering i studien.

   Patienter som uppfyller alla inklusionskriterier och som inte uppfyller något av uteslutningskriterierna kommer att randomiseras på dag 1, som kommer att vara dagen för CDT-proceduren hos patienter som tilldelats CDT-gruppen. De andra patienterna kommer att fortsätta med standard antikoagulationsterapi som standardvård.

   Patienter kommer att bedömas för biverkningar, SAE i 12 månader efter randomisering. Patienterna kommer att bjudas in för poliklinisk besök vid tidpunkten 30 dagar (± 3 dagar), 12 månader (± 14 dagar) och 24 månader (± 14 dagar) efter randomisering.

   När det fördefinierade antalet bedömda kliniska effektmåttshändelser har uppnåtts kommer alla centra att meddelas av huvudprövares studieteam.

   3.3. Data Safety Monitoring Board Data Safety Monitoring Board (DSMB) kommer att övervaka studiens framsteg och säkerställa att säkerheten för patienterna i studien inte äventyras. DSMB kommer att granska ackumulerande data regelbundet. Det kommer att göras en interimsanalys vid 50 % och 75 % av antalet inskrivna patienter. Baserat på granskning av kliniska händelser och säkerhetshändelser kommer DSMB att ge rekommendationer om fortsättningen av studien eller kan rekommendera att studien avslutas i förtid.

4. Studiens slutpunkter se nästa avsnitt

5. Statistik Baserad på PEITHO-studien (primärt sammansatt slutpunkt för död eller hemodynamisk kollaps med incidens på 5,6 % i standardarm) [3], baserat på studien publicerad av Becattini (tidig mortalitet på 6,0-7,7 %) [1] och baserat på randomiserad pilotstudie [10] uppskattades incidensen av primärt sammansatt effektmått på 1,5 % i CDT-gruppen och 6,0 % i standardvårdsgruppen. Effektberäkning visas nedan.

   1. Incidens, grupp CDT 1,5 % N=279
   2. Incidens, gruppstandard antikoagulering 6 % N=279 med alfa=0,05, Beta=0,2 ett totalt förutsagt antal patienter är 558. Effektberäkning - Kalkylator för provstorlek. https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx
6. Inklusions- och uteslutningskriterier se nästa avsnitt

7. Procedurer och bedömningar Kvalificerade patienter får endast inkluderas i studien efter att ha lämnat skriftligt (bevittnat, där så krävs enligt lag eller förordning) godkänt informerat samtycke av institutionell etikkommitté.

   7.1 Kateterriktad trombolys och antikoagulering Alla interventionsingrepp bör utföras så snart som möjligt efter randomisering (max. inom 3 timmar). Efter tidigare uteslutning av djup ventrombos via ultraljud eller CTA bör venös åtkomst erhållas under ultraljudsledning (via den gemensamma lårbensvenen). Användningen av dubbellumen 8-Fr introducer (enkel åtkomstplats) eller två 4-Fr introducerar (två ipsilaterala åtkomstplatser) är efter operatörens gottfinnande. Efterföljande steg i proceduren (förfarandemetodik) beskrevs i tidigare publicerad pilotstudie [10].

   Efter varje kateterplacering administreras efterföljande bolus på 1 mg Alteplase (Actilyse, Boehringer Ingelheim)/kateter, följt av kontinuerlig infusion med 1 mg/h/kateter i 9 timmar (total dos 10 mg för unilateral och 20 mg för bilateral PE). Denna dos av Alteplase är betydligt lägre än den standardiserade riktlinjebaserade dosen på 100 mg som rekommenderas för patienter med högrisk PE med chock eller hypotoni. Alla studier med lokal trombolys har använt liknande låg dos och det är betryggande att risken för intrakraniell eller livshotande blödning inte verkar ökad. [4-7] En liten studie studerade doseringen och varaktigheten av Alteplase-infusionen, den totala dosen varierade från 8 till 24 mg och en högre dos verkade numeriskt mer effektiv.[7] Dessa data utgör den vetenskapliga grunden för valet av Alteplase-dos. Oberoende har den nyligen initierade multicenter HI-PEITHO-studien av ultraljudsassisterad lokal trombolys valt mycket liknande dosering på 9 mg för unilateral och 18 mg för bilateral PE.[11] Intravenöst ofraktionerat heparin fortsätter till en målaktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) på 50-60 s. Efter avslutad lokal trombolys tas katetrarna bort och antikoagulering med ofraktionerat heparin (utan bolus) fortsätter till en mål-aPTT på 70-90 s. 8-Fr introduceraren (eller två 4-Fr introducers) avlägsnas från lårbensvenen 60 minuter efter slutet av Alteplase-infusionen och åtkomststället komprimeras manuellt i 10 minuter.

   Antikoagulation. Före randomisering behandlas alla patienter med intravenöst ofraktionerat heparin (till en mål-aPTT på 70-90 s) eller subkutan LMWH (full terapeutisk dos). För patienter i CDT-gruppen beskrivs antikoagulationsbehandlingen ovan; bland CDT-patienter som fick LMWH, bör proceduren skjutas upp i 8 timmar efter den sista dosen av LMWH. Patienter i standardvårdsgruppen fortsätter terapeutisk antikoagulering med antingen ofraktionerat heparin eller LMWH. Efterföljande förändring för oral antikoagulering är efter bedömning av behandlande läkare (inte tidigare än 24 timmar efter randomisering).

   7.2 Andra procedurer CT-angiografi (CTA). Diagnostisk CTA är en del av rutinmässig klinisk vård. Ingen annan CTA krävs såvida det inte är kliniskt indicerat (t.ex. akut återfall i PE, etc.).

   Transthorax ekokardiografi (TTE). Transthorax ekokardiografi är en del av rutinmässig klinisk vård. Den andra TTE kommer att utföras på dag 1 (max. inom 3 timmar efter randomisering) och den tredje TTE kommer att utföras 24 (± 3 timmar) efter randomisering. Det kommer att göras ytterligare en ekokardiografisk bedömning under polikliniska besök (efter 30 dagar, 12 månader och 24 månader). Standardmätningar kommer att utföras i enlighet med European Society of Cardiologys rekommendationer [12,13]. Det subannulära RV/LV-förhållandet kommer att härledas enligt ULTIMA-studien [6].

   Laboratorietester. Standardlaboratorietester (biokemi, hematologi, koagulation) är en del av rutinmässig klinisk vård. Hos patienter som genomgår CDT-proceduren rekommenderas ytterligare laboratorietester (blodvärde, aPTT, INR, fibrinogen) 6 timmar efter påbörjad Alteplase-infusion.

   Funktionsbedömning. Patienternas funktionella status kommer att bedömas vid förutbestämda tidsramar med hjälp av en WHO-funktionsklassklassificering, 6-minuters gångtest och EQ-5D-skala.

   7.3 Samtidig medicinering, förbjuden medicinering Patienterna följer strikt protokollet för antikoagulationsterapi enligt beskrivningen ovan. Alla andra antikoagulantia (t.ex. warfarin, fondaparinux, edoxaban, etc.) än ofraktionerat heparin eller lågmolekylärt heparin är förbjudna under de första 24 timmarna efter randomisering. Det enda undantaget är en räddningstrombolys vid kardiorespiratorisk dekompensation. Patienter som tidigare har använt trombocythämmande läkemedel kan fortsätta med trombocythämmande behandling om det är kliniskt indicerat. I händelse av blödning kan behandlingen modifieras och annan nödvändig medicin kan administreras för att lösa biverkningar.

8. Schema för studiebedömning kommer att tillhandahållas i protokollfilen
9. Regulatoriska frågor Denna studie kommer att genomföras i enlighet med protokollet, den aktuella versionen av Helsingforsdeklarationen samt nationella lagar och myndighetskrav.

Studierelaterad korrespondens, ämnesregister, samtyckesformulär och källdokument ska sparas på testwebbplatsen. Register över varje försökspersons deltagande i försöket måste bevaras under minst två (2) år efter försökets avslutande och inlämnande av slutrapporten till EC, eller längre enligt lokala bestämmelser/lokal tillsynsmyndighet.

Ändringar i protokollet som påverkar studieresultatet görs endast genom skriftlig ändring som godkänts av prövningssponsorn, den etiska kommittén (EC) och om relevant, någon annan tillämplig tillsynsmyndighet/myndighet. Om så är lämpligt kommer prövningssponsoren att skicka in ändringar i protokollet och utredarna kommer att få ett nytt godkännande från EU. En rapport om återkallande av EG-godkännande måste skickas till provsponsoren inom fem (5) arbetsdagar. Alla större ändringar av protokollet måste godkännas av testsponsor, av EG och lokala tillsynsmyndigheter.

En slutlig klinisk rapport ska sammanställas när datainsamlingen är klar. Sådana rapporter inkluderar all information som krävs och beskrivs i detta protokoll. Slutrapporten kommer att lämnas till EU:s och andra tillsynsmyndigheter i enlighet med tillämpliga lagar. Den slutliga kliniska rapporten kommer att arkiveras i databaserna för kliniska prövningar.