Selinexor, Venetoclax a Dexamethason (XVenD) u t(11;14)-pozitivního relapsu/refrakterního mnohočetného myelomu (SELVEDge)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít zdokumentovanou diagnózu mnohočetného myelomu definovanou podle kritérií International Myelom Working Group Criteria (IMWG).5 Pacienti při počáteční diagnóze museli mít sérový M-protein ≥ 3 g/dl a/nebo plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10 %, a alespoň jedno z následujících:

   1. Anémie: Hemoglobin ≤10 g/dl, popř
   2. Renální selhání: sérový kreatinin ≥ 2,0 mg/dl, popř
   3. Hyperkalcémie: Ca ≥10,5 mg/dl, nebo
   4. Lytické kostní léze na RTG, CT nebo pozitronové emisní tomografii/počítačové tomografii (PET/CT), popř.
   5. ≥ 2 fokální léze na spinální magnetické rezonanci (MRI), popř
   6. ≥ 60 % plazmatických buněk kostní dřeně nebo poměr volných lehkých řetězců v séru/nezahrnutých v séru ≥ 100. Věk ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
2. Pacienti museli mít biopsií kostní dřeně (BM) prokázaný myelom plazmatických buněk obsahující translokaci t(11;14), jak uvádí certifikovaná zkouška Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA) (tj. testování lokální fluorescence in situ hybridizace (FISH). Biopsii BM lze provést v době zápisu nebo dokumentovaných výsledků FISH (tj. lze použít původní zprávu FISH).
3. Musí mít relaps nebo relaps a refrakterní mnohočetný myelom. Pacienti musí mít zdokumentované důkazy o tom, že podstoupili dvě předchozí linie terapie a být refrakterní vůči alespoň jednomu imunomodulačnímu (IMiD), jednomu proteazomovému inhibitoru a jednomu anti-shluku diferenciace 38 ( anti-CD38) léčby založené na monoklonálních protilátkách.

4. Zdokumentované měřitelné onemocnění na základě pokynů IMWG během 4 týdnů před registrací definované jedním z následujících kritérií:

   1. Sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl
   2. Monoklonální protein moči >200 mg/24 hodin
   3. Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru >10 mg/dl A abnormální poměr kappa/lambda
   4. Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 30 %
   5. Měřitelná léze na PET/CT nebo MRI ≥ 2 cm
5. Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3 (příloha A)

7. Přiměřená funkce orgánů, jak dokládají následující laboratorní parametry během 4 týdnů od C1D1:

   Hematologické:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1000/mikrolitr (mcL) (faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) povolen)
   2. Krevní destičky ≥ 50 000/mcL (povoleny transfuze a stimulátory); u pacientů s > 50 % plazmatických buněk kostní dřeně, krevních destiček ≥ 30 000/mcL

   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuze povoleny)

      Nehematologické:

   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN (kromě případů způsobených myelomem) nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl)/odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) (podle spolupráce na epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI), úprava stravy při onemocnění ledvin (MDRD)) nebo Cockcroft-Gault) ≥ 15 ml/min/1,73 m2
   5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3 X ULN)
   6. Aspartáttransamináza (SGOT) a alanintransamináza (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
8. Pacientky ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Pacientky ve fertilním věku a fertilní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
9. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi. Před prvním screeningovým postupem musí pacient poskytnout informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Dříve dostával selinexor nebo jiný specifický inhibitor sloučeniny exportující jaderný materiál (SINE).
2. Má jakýkoli souběžný zdravotní stav nebo onemocnění (např. nekontrolovaná aktivní hypertenze, nekontrolovaný aktivní diabetes, aktivní systémová infekce atd.), které pravděpodobně interferují s postupy studie.
3. Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 1 týdne před 1. cyklem 1. den (C1D1). Pacienti na profylaktických antibiotikách nebo s kontrolovanou infekcí během 1 týdne před C1D1 jsou přijatelní.
4. Známá intolerance, přecitlivělost nebo kontraindikace ke glukokortikoidům.
5. Těhotné nebo kojící ženy.
6. Aktivní, nestabilní kardiovaskulární funkce, jak je indikováno přítomností symptomatické ischemie nebo nekontrolovanými klinicky významnými abnormalitami vedení (např. pacienti s komorovou tachykardií na antiarytmikách jsou vyloučeni; pacienti s atrioventrikulární blokádou prvního stupně nebo asymptomatickou levou přední fascikulární blokádou/pravým svazkem blokáda větvení nebude vyloučena), nebo městnavé srdeční selhání třídy New York Heart Association ≥3 nebo známá ejekční frakce levé komory <40 % nebo infarkt myokardu během 3 měsíců před C1D1.
7. Subjekty s aktivním virem hepatitidy B (Hep B) jsou povoleny, pokud byla antivirová léčba hepatitidy B podávána po dobu >8 týdnů a virová zátěž je <100 IU/ml před první dávkou zkušební léčby. Subjekty s neléčeným virem hepatitidy C (HCV) jsou povoleny. Jsou povoleni jedinci s virem lidské imunodeficience (HIV), kteří mají shluk diferenciačních 4-pozitivních (CD4+) T-buněk ≥ 350 buněk/µl a bez historie oportunních infekcí definujících AIDS v posledním roce.
8. Jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce narušující pacientovu schopnost polykat tablety nebo jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce, která by mohla narušovat absorpci studované léčby.
9. Neschopnost nebo neochota užívat podpůrné léky, jako jsou léky proti nevolnosti a anorexii, jak doporučuje National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (https://www.nccn.org/guidelines/ kategorie_3) pro antiemezi a anorexii/kachexii (paliativní péče).
10. Jakékoli aktivní, závažné psychiatrické, lékařské nebo jiné stavy/situace, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat léčbu, dodržování předpisů nebo schopnost poskytnout informovaný souhlas.
11. Kontraindikace některého z požadovaných souběžných léků nebo podpůrné léčby.
12. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol nebo známá duševní nebo fyzická nemoc, která by narušovala spolupráci s požadavky studie nebo zkreslovala výsledky nebo interpretaci výsledků studie a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího by způsobila pacient nevhodný pro vstup do studie.