Selinexor, Venetoclax og Dexamethason (XVenD) i t(11;14)-positivt recidiverende/refraktært myelomatose (SELVEDge)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en dokumenteret diagnose af myelomatose defineret af International Myeloma Working Group Criteria (IMWG).5 Patienter ved initial diagnose skal have haft et serum M-protein ≥ 3 g/dL og/eller knoglemarvsplasmaceller ≥10 %, og mindst én af følgende:

   1. Anæmi: Hæmoglobin ≤10 g/dL, eller
   2. Nyresvigt: serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dL, eller
   3. Hypercalcæmi: Ca ≥10,5 mg/dL, eller
   4. Lytiske knoglelæsioner på røntgen-, CT- eller Positron-emissionstomografi/computertomografi (PET/CT), eller
   5. ≥ 2 fokale læsioner på spinal magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller
   6. ≥ 60 % knoglemarvsplasmaceller, eller Involveret/ikke-involveret serumfri let kæde-forhold ≥ 100. Alder ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Patienterne skal have haft en knoglemarvsbiopsi påvist plasmacellemyelom, der huser t(11;14)-translokationen som rapporteret af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret assay (dvs. lokal fluorescens in situ hybridisering (FISH) test). BM-biopsi kan udføres på tidspunktet for tilmelding eller dokumenterede FISH-resultater (dvs. original FISH-rapport) kan bruges.
3. Skal have recidiverende eller recidiverende og refraktær myelomatose. Patienter skal have dokumenteret bevis for at have modtaget to tidligere behandlingslinjer og være refraktære over for, ikke kandidater til (ikke kvalificerede) eller intolerante over for mindst én immunmodulerende (IMiD), én proteasomhæmmer og én anti-klynge af differentiering 38 ( anti-CD38) monoklonale antistof-baserede behandlinger.

4. Dokumenteret målbar sygdom baseret på IMWG-retningslinjerne inden for de 4 uger før registrering defineret af et af følgende kriterier:

   1. Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dl
   2. Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer
   3. Serumimmunoglobulinfri let kæde >10 mg/dL OG unormalt kappa/lambda-forhold
   4. Knoglemarvsplasmaceller ≥ 30 %
   5. En målbar læsion på PET/CT eller MR ≥ 2 cm
5. Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på ≤ 3 (bilag A)

7. Tilstrækkelig organfunktion som påvist af følgende laboratorieparametre inden for 4 uger efter C1D1:

   Hæmatologisk:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) 1000/mikroliter (mcL) (granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) tilladt)
   2. Blodplader ≥ 50.000/mcL (transfusioner og stimulatorer tilladt); hos patienter med >50 % knoglemarvsplasmaceller, blodplader ≥ 30.000/mcL

   3. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (transfusioner tilladt)

      Ikke-hæmatologisk:

   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN (undtagen hvis det skyldes myelom) eller beregnet kreatininclearance (CrCl)/estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) (ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), Modifikation af diæt ved nyresygdomme (MDRD) eller Cockcroft-Gault) ≥ 15 ml/min/1,73 m2
   5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med total bilirubin niveauer > 1,5 ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på < 3 X ULN)
   6. Aspartattransaminase (SGOT) og alanintransaminase (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og fertile mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer. Patienten skal give informeret samtykke forud for den første screeningsprocedure.

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere modtaget selinexor eller en anden specifik hæmmer af nuklear eksportør (SINE).
2. Har en samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. ukontrolleret aktiv hypertension, ukontrolleret aktiv diabetes, aktiv systemisk infektion osv.), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne.
3. Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller antifungale midler inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1 (C1D1). Patienter på profylaktisk antibiotika eller med en kontrolleret infektion inden for 1 uge før C1D1 er acceptable.
4. Kendt intolerance, overfølsomhed eller kontraindikation over for glukokortikoider.
5. Gravide eller ammende kvinder.
6. Aktiv, ustabil kardiovaskulær funktion, som indikeret ved tilstedeværelsen af ​​symptomatisk iskæmi eller ukontrollerede klinisk signifikante ledningsabnormaliteter (f.eks. patienter med ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket; patienter med første grads atrioventrikulær blokering eller asymptomatisk venstre anterior fascikulær blok/højre bundt grenblokering vil ikke blive udelukket), eller kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association klasse ≥3 eller kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion <40 %, eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder før C1D1.
7. Personer med aktivt hepatitis B-virus (Hep B) er tilladt, hvis antiviral behandling mod hepatitis B har været givet i >8 uger og virusbelastningen er <100 IE/ml før første dosis af forsøgsbehandling. Personer med ubehandlet hepatitis C-virus (HCV) er tilladt. Individer med humant immundefektvirus (HIV), som har cluster of differentiation 4-positive (CD4+) T-celletal ≥ 350 celler/µL og ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner i det sidste år er tilladt.
8. Enhver aktiv gastrointestinal dysfunktion, der forstyrrer patientens evne til at sluge tabletter, eller enhver aktiv gastrointestinal dysfunktion, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
9. Manglende evne eller vilje til at tage støttende medicin såsom midler mod kvalme og anoreksi som anbefalet af National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (https://www.nccn.org/guidelines/ kategori_3) til antiemesis og anoreksi/kakeksi (palliativ behandling).
10. Alle aktive, alvorlige psykiatriske, medicinske eller andre tilstande/situationer, der efter efterforskerens mening kan forstyrre behandling, compliance eller evnen til at give informeret samtykke.
11. Kontraindikation til enhver af de nødvendige samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger.
12. Patienter, der er uvillige eller ude af stand til at overholde protokollen eller kendt psykisk eller fysisk sygdom, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget eller forvirre resultaterne eller fortolkningen af ​​resultaterne af forsøget, og efter den behandlende investigators mening ville patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen.