Selinexor, Venetoclax e desametasone (XVenD) nel mieloma multiplo recidivato/refrattario positivo a t(11;14) (SELVEDge)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi documentata di mieloma multiplo definita dall'International Myeloma Working Group Criteria (IMWG).5 I pazienti alla diagnosi iniziale devono avere una proteina M sierica ≥ 3 g/dL e/o plasmacellule del midollo osseo ≥10%, e almeno uno dei seguenti:

   1. Anemia: Emoglobina ≤10 g/dL, o
   2. Insufficienza renale: creatinina sierica ≥ 2,0 mg/dL, o
   3. Ipercalcemia: Ca ≥10,5 mg/dL, o
   4. Lesioni ossee litiche su raggi X, TC o tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/TC), o
   5. ≥ 2 lesioni focali alla risonanza magnetica spinale (MRI), o
   6. ≥ 60% di plasmacellule del midollo osseo o rapporto catene leggere libere sieriche coinvolte/non coinvolte ≥ 100. Età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato.
2. I pazienti devono aver avuto un mieloma plasmacellulare dimostrato da biopsia del midollo osseo (BM) che ospita la traslocazione t(11;14) come riportato da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (es. test di ibridazione in situ con fluorescenza locale (FISH)). La biopsia BM può essere eseguita al momento dell'arruolamento o dei risultati FISH documentati (ad es. rapporto FISH originale).
3. Deve avere un mieloma multiplo recidivato o recidivato e refrattario. I pazienti devono avere prove documentate di aver ricevuto due precedenti linee di terapia ed essere refrattari, non candidati (non idonei) o intolleranti ad almeno un immunomodulatore (IMiD), un inibitore del proteasoma e un anti-cluster di differenziazione 38 ( trattamenti a base di anticorpi monoclonali anti-CD38).

4. Malattia misurabile documentata sulla base delle linee guida IMWG entro le 4 settimane precedenti la registrazione definita da uno dei seguenti criteri:

   1. Proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dl
   2. Proteina monoclonale urinaria >200 mg/24 ore
   3. Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >10 mg/dL E rapporto kappa/lambda anomalo
   4. Plasmacellule del midollo osseo ≥ 30%
   5. Una lesione misurabile su PET/TC o MRI ≥ 2 cm
5. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
6. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤ 3 (Appendice A)

7. Adeguata funzionalità degli organi come evidenziato dai seguenti parametri di laboratorio entro 4 settimane da C1D1:

   Ematologico:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1000/microlitro (mcL) (fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) consentito)
   2. Piastrine ≥ 50.000/mcL (trasfusioni e stimolatori consentiti); in pazienti con >50% di plasmacellule del midollo osseo, piastrine ≥ 30.000/mcL

   3. Emoglobina ≥ 8 g/dL (trasfusioni consentite)

      Non ematologico:

   4. Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN (tranne se dovuta a mieloma) o clearance della creatinina calcolata (CrCl)/velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) (da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) , o Cockcroft-Gault) ≥ 15 mL/min/1,73 m2
   5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (eccetto i pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3 X ULN)
   6. Aspartato transaminasi (SGOT) e alanina transaminasi (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti maschi fertili che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. Il paziente deve fornire il consenso informato prima della prima procedura di screening.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto in precedenza selinexor o un altro composto inibitore specifico dell'esportatore nucleare (SINE).
2. Ha qualsiasi condizione medica o malattia concomitante (ad esempio, ipertensione attiva non controllata, diabete attivo non controllato, infezione sistemica attiva, ecc.) che potrebbe interferire con le procedure dello studio.
3. Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1). I pazienti in profilassi antibiotica o con un'infezione controllata entro 1 settimana prima di C1D1 sono accettabili.
4. Intolleranza, ipersensibilità o controindicazione nota ai glucocorticoidi.
5. Donne incinte o che allattano.
6. Funzione cardiovascolare attiva e instabile, come indicato dalla presenza di ischemia sintomatica, o anomalie della conduzione clinicamente significative non controllate (p. es., sono esclusi i pazienti con tachicardia ventricolare trattati con antiaritmici; pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/fascio destro blocco di branca non sarà escluso), o insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Heart Association ≥3 o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <40%, o infarto del miocardio entro 3 mesi prima di C1D1.
7. I soggetti con virus dell'epatite B attivo (Hep B) sono ammessi se la terapia antivirale per l'epatite B è stata somministrata per >8 settimane e la carica virale è <100 UI/ml prima della prima dose del trattamento di prova. Sono ammessi soggetti con virus dell'epatite C (HCV) non trattato. Sono ammessi soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che hanno una conta di linfociti T cluster di differenziazione 4-positivi (CD4+) ≥ 350 cellule/µL e nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS nell'ultimo anno.
8. Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che interferisce con la capacità del paziente di deglutire le compresse o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio.
9. Incapacità o riluttanza ad assumere farmaci di supporto come agenti anti-nausea e anti-anoressia come raccomandato dalle linee guida per la pratica clinica in oncologia (CPGO) del National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) (https://www.nccn.org/guidelines/ categoria_3) per antiemesi e anoressia/cachessia (cure palliative).
10. Qualsiasi condizione/situazione psichiatrica, medica o di altro tipo attiva e seria che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbe interferire con il trattamento, la compliance o la capacità di fornire il consenso informato.
11. Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto.
12. Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo o malattie mentali o fisiche note che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio o confonderebbero i risultati o l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, farebbero il paziente non idoneo per l'ingresso nello studio.