Selinexor, Venetoclax und Dexamethason (XVenD) bei t(11;14)-positivem rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (SELVEDge)

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine dokumentierte Diagnose eines multiplen Myeloms haben, definiert durch die International Myeloma Working Group Criteria (IMWG). und mindestens eines der folgenden:

   1. Anämie: Hämoglobin ≤10 g/dL, oder
   2. Nierenversagen: Serum-Kreatinin ≥ 2,0 mg/dl, oder
   3. Hyperkalzämie: Ca ≥10,5 mg/dl, oder
   4. Lytische Knochenläsionen auf Röntgen, CT oder Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) oder
   5. ≥ 2 fokale Läsionen in der spinalen Magnetresonanztomographie (MRT) oder
   6. ≥ 60 % Knochenmark-Plasmazellen oder Anteil der freien Leichtketten im Serum (beteiligt/nicht beteiligt) ≥ 100. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Die Patienten müssen ein Plasmazellmyelom mit t(11;14)-Translokation aufweisen, das durch eine Knochenmarkbiopsie (BM) nachgewiesen wurde, wie durch einen von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Assay (d. h. lokaler Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest (FISH-Test). Eine BM-Biopsie kann zum Zeitpunkt der Registrierung oder dokumentierter FISH-Ergebnisse (d. h. original FISH-Bericht) verwendet werden.
3. Muss ein rezidiviertes oder rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom haben. Die Patienten müssen einen dokumentierten Nachweis dafür haben, dass sie zwei vorherige Therapielinien erhalten haben, und refraktär, kein Kandidat für (nicht geeignet) oder intolerant gegenüber mindestens einem immunmodulatorischen (IMiD), einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-Cluster der Differenzierung sein 38 ( anti-CD38) monoklonale Antikörper-basierte Behandlungen.

4. Dokumentierte messbare Krankheit basierend auf den IMWG-Richtlinien innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

   1. Monoklonales Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl
   2. Monoklonales Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden
   3. Freie leichte Kette von Serum-Immunglobulin > 10 mg/dL UND anormales Kappa/Lambda-Verhältnis
   4. Plasmazellen des Knochenmarks ≥ 30 %
   5. Eine messbare Läsion im PET/CT oder MRT ≥ 2 cm
5. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 3 (Anhang A)

7. Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborparameter innerhalb von 4 Wochen nach C1D1:

   Hämatologisch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1000/Mikroliter (mcL) (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) erlaubt)
   2. Blutplättchen ≥ 50.000/μl (Transfusionen und Stimulatoren erlaubt); bei Patienten mit >50 % Plasmazellen im Knochenmark, Blutplättchen ≥ 30.000/μl

   3. Hämoglobin ≥ 8 g/dL (Transfusionen erlaubt)

      Nicht-hämatologisch:

   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Myelom) oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl)/geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) (von Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) , oder Cockcroft-Gault) ≥ 15 ml/min/1,73 m2
   5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von < 3 x ULN haben müssen)
   6. Aspartat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und fruchtbare männliche Patienten, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen während der gesamten Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
9. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien abzugeben. Der Patient muss vor dem ersten Screening-Verfahren seine informierte Einwilligung erteilen.

Ausschlusskriterien:

1. Hat zuvor Selinexor oder einen anderen spezifischen Inhibitor der nuklearen Exporterverbindung (SINE) erhalten.
2. Hat einen gleichzeitigen medizinischen Zustand oder eine Krankheit (z. B. unkontrollierter aktiver Bluthochdruck, unkontrollierter aktiver Diabetes, aktive systemische Infektion usw.), der wahrscheinlich die Studienverfahren beeinträchtigt.
3. Unkontrollierte aktive Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) erfordert. Patienten mit prophylaktischen Antibiotika oder mit einer kontrollierten Infektion innerhalb von 1 Woche vor C1D1 sind akzeptabel.
4. Bekannte Unverträglichkeit, Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber Glukokortikoiden.
5. Schwangere oder stillende Frauen.
6. Aktive, instabile kardiovaskuläre Funktion, angezeigt durch das Vorliegen einer symptomatischen Ischämie oder unkontrollierte klinisch signifikante Überleitungsstörungen (z. B. Patienten mit ventrikulärer Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen; Patienten mit atrioventrikulärem Block ersten Grades oder asymptomatischem Block des linken anterioren Faszikels/rechten Bündels). Astblock wird nicht ausgeschlossen) oder dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse ≥3 oder bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor C1D1.
7. Probanden mit aktivem Hepatitis-B-Virus (Hep B) sind zugelassen, wenn eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B für > 8 Wochen gegeben wurde und die Viruslast vor der ersten Dosis der Studienbehandlung < 100 IE / ml beträgt. Patienten mit unbehandeltem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind erlaubt. Personen mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), die eine Cluster-of-Differenzierung-4-positive (CD4+) T-Zellzahl ≥ 350 Zellen/µl aufweisen und im letzten Jahr keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte hatten, sind erlaubt.
8. Jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, Tabletten zu schlucken, oder jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
9. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, unterstützende Medikamente wie Mittel gegen Übelkeit und Anorexie einzunehmen, wie von den Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) des National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) empfohlen (https://www.nccn.org/guidelines/ Kategorie_3) bei Antiemesis und Anorexie/Kachexie (Palliativpflege).
10. Alle aktiven, schwerwiegenden psychiatrischen, medizinischen oder sonstigen Zustände/Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Behandlung, Compliance oder die Fähigkeit zur Abgabe einer informierten Einwilligung beeinträchtigen könnten.
11. Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen.
12. Patienten, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten, oder bekannte psychische oder körperliche Erkrankungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie verfälschen und nach Meinung des behandelnden Prüfarztes dazu führen würden der Patient für die Aufnahme in die Studie ungeeignet ist.