Torakoskopické laserové kontrastní zobrazení skvrn pro segmentové resekce (PORTION-I)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ 1.1 Obecný úvod Navzdory nedávným významným zlepšením v diagnostice, stagingu a léčbě zůstává rakovina plic celosvětově hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. Od prokázání převahy nad sublobární plicní resekcí je současným standardem péče o malý karcinom plic lobektomie. Při lobektomii se vyřízne jeden ze tří (pravá plíce) nebo dva (levá plíce) laloků. Přestože je účinná s ohledem na radikální excizi nádoru, podstatná ztráta plicní tkáně může být klinicky relevantní, zejména v kombinaci s často se vyskytujícími plicními chorobami. To je možné díky lékařskému zobrazování s vysokým rozlišením (počítačová tomografie), které umožňuje chirurgům přesně lokalizovat malé nádory. To otevřelo cestu pro segmentektomii. Torakoskopická segmentektomie je kombinací adekvátní onkologické resekce s vlastnostmi šetřícími plicní tkáň a je stále více využívána pro své výhody ve srovnání s lobárními resekcemi. Lokální recidivy po chirurgické resekci korelují s délkou bezpečnostních okrajů. Tyto okraje jsou definovány směrnicemi (2 cm pro nádory > 2 cm nebo okraj, který je alespoň tak velký jako průměr nádoru pro menší léze). Definováním segmentu, který musí být předoperačně excidován, je klíčem k úspěšné plicní segmentektomii následné intraoperačně správné rozpoznání intersegmentálních rovin. I když je intersegmentální rovina regulována intersegmentálními žilami, nebylo by možné detekovat a sledovat tyto žíly v distálním plicním parenchymu, proto je nutné před rozdělením plicního parenchymu identifikovat intersegmentální rovinu.

1.2 Metody detekce intersegmentální roviny Konvenční a nejběžnější způsob intraoperační identifikace intersegmentální roviny využívá konvenční ventilační metodu (technika inflace/deflace). Cílený segment může být izolován od zbytku laloku selektivním nafouknutím zbytkových segmentů, přičemž cílový segment zůstane atelektický, nebo naopak může být selektivně nafouknut a zbytek laloku zůstane atelektický. Omezením této metody je omezený manévrovací prostor při videoasistované operaci.

V poslední době jsou vyvíjeny chirurgické přístupy založené na optickém zobrazování, které umožňují intraoperačně identifikovat intersegmentální roviny. S rostoucí dostupností endoskopických fluorescenčních zobrazovacích systémů přichází popularita fluorescenčního zobrazování ve všech chirurgických oborech. To vedlo k vývoji methylenové modři pro identifikaci mezisegmentových rovin. Nejběžnějším přístupem je však použití fluorescenčního zobrazování indocyaninovou zelenou (ICG). ICG-fluorescenční zobrazování je založeno na excitaci ICG, což je exogenní kontrastní látka, která se aplikuje intravenózně. ICG se váže na krevní proteiny, které začnou cirkulovat a jsou vylučovány játry.

ICG umožňuje chirurgovi jasně identifikovat intersegmentální roviny po ligaci hlavní vyživovací tepny. Tato metoda má velký potenciál, ale má svá omezení. Hlavním omezením je použití exogenní kontrastní látky. Po injekci má ICG pouze velmi omezené „časové okno zobrazení“ (minuty), ve kterém lze snímky použít k určení intersegmentálních rovin. V praxi to znamená, že chirurg rychle označí intersegmentální rovinu pomocí energetického zařízení. V ideální situaci má chirurg na tuto akci tolik času, kolik potřebuje. Kromě toho použití barviva omezuje opakovatelnost měření v důsledku klidového ICG, dodatečného času na operačním sále potřebného pro injekci, vymytí a vymytí barviva a také změnu nastavení kamery.

1.3 Laserové tečkované kontrastní zobrazení pro detekci mezisegmentové roviny ICG fluorescenční zobrazování je technika perfuzního zobrazování, která může pomoci identifikovat intersegmentální rovinu na základě rozdílu v perfuzi, který vzniká ligací hlavní vyživovací tepny sledovaného segmentu. Po ligaci se aplikuje infuze ICG. Distribuce ICG je vizualizována na monitoru pomocí blízkého infračerveného kamerového systému. Izolovaný segment nebude vykazovat žádný fluorescenční signál a bude tedy identifikovatelný pomocí ICG. Laserové tečkované kontrastní zobrazování (LSCI) je perfuzní zobrazovací technika, která se zdá mít podobné případy použití jako ICG s další výhodou, že nepoužívá exogenní kontrast. LSCI. První biomedicínská aplikace LSCI byla popsána v roce 1981 Fercherem a Briersem. Navrhovaná technika od Ferchera a Brierse nebyla v reálném čase a měla svá praktická omezení kvůli použití nedigitálních systémů, které bránily klinickému použití. K prvnímu skutečnému zvýšení rychlosti pořizování a zpracování obrazu v kvazi reálném čase došlo v devadesátých letech se zavedením digitální fotografie. Obecně jsou požadovanými součástmi laserová dioda s nízkým výkonem, difuzor, digitální fotoaparát a zpracovatelský software.

Vyšetřovatelé předpokládali, že endoskopické laserové zařízení pro zobrazování skvrn by mohlo překonat omezení ICG fluorescenčního zobrazování a mohlo by tak být velmi užitečným doplňkem při detekci mezisegmentových rovin. PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Nizozemsko) je takový endoskopický laserový tečkovaný kontrastní zobrazovač, který byl vyvíjen v Medical Center Leeuwarden od roku 2014. LSCI nebyl nikdy použit k identifikaci intersegmentálních rovin, nicméně na základě podobností mezi LSCI a ICG-fluorescencí a jejich schopnosti vizualizovat rozdíly v perfuzi tkání se tento nový zobrazovací přístup považuje za účinný a potenciálně by mohl být použit jako standard. -z-péče.

1.4 Základní princip laserového tečkovaného kontrastního zobrazování Skvrnité obrazce jsou náhodné interferenční obrazce, které vznikají, když je koherentní světlo zpětně rozptýleno rozptylujícím médiem, jako je biologická tkáň. Mírně odlišné optické dráhy způsobují, že vlny dosahují k pozorovateli v náhodných vzájemných fázích, což má za následek světlé a tmavé skvrny. Obraz skvrnitosti se skládá ze statických a dynamických skvrn. Statické tečky jsou tečky, které se v průběhu času nemění, zatímco dynamické tečky se v průběhu času mění v důsledku optického Dopplerova jevu. Dynamické tečky obsahují informace o pohybu objektu nebo pohybu částic v objektu.

Aby bylo možné detekovat změnu vzoru skvrnitosti, musí být expoziční čas kamery v řádu času dekorelace skvrn, což způsobí rozmazání zaznamenaného vzoru skvrn. Právě toto rozmazání se používá k výpočtu kontrastu skvrn K pomocí následujícího vzorce:

K=σ/() Kde σ je směrodatná odchylka intenzity I od střední intenzitypočítáno přes okno v prostoru nebo čase. Prostorový kontrast využívá oblast několika pixelů v jednom snímku, jak je vidět v levém dolním rohu obrázku 4. Pro optimální výsledky byla navržena velikost okna 5 x 5 nebo 7 x 7 pixelů10. Protože prostorový kontrast snižuje prostorové rozlišení, má tato metoda vysoké časové rozlišení. Temporal LSCI používá stejný pixel ve více snímcích k výpočtu kontrastu v časovém okně. Časový kontrast má vysoké prostorové rozlišení a nízké časové rozlišení. U prostorového kontrastu je to naopak, a proto může být výhodné, když se spojí do tzv. časoprostorového kontrastu. Volba rozlišení by měla být založena na potřebě vysokého časového nebo prostorového rozlišení.

Je-li doba expozice detektoru kratší než doba kolísání intenzity skvrn, je směrodatná odchylka σ rovna střední intenzitěcož teoreticky vede k hodnotě kontrastu K=1. Pokud je přítomen pohyb a expoziční čas detektoru je řádově nebo delší než doba fluktuace, obraz bude rozmazaný, což znamená, že standardní odchylka σ bude malá ve srovnání se střední intenzitoucož má za následek ztrátu kontrastu, tedy 0≥K<1. Další názvy pro stejný princip jako LSCI jsou laserové speckle imaging (LSI), laser speckle perfusion imaging (LSPI) a laser speckle kontrast analysis (LASCA), jak jej pojmenovali první uživatelé.

1.5 Odůvodnění studie PORTION-I Výzkumníci předpokládají, že PerfusiX-Imaging může pomoci zlepšit identifikaci mezisegmentální roviny během torakoskopické segmentektomie. Současná intraoperační identifikace intersegmentálních při segmentálních resekcích je založena na subjektivních klinických ukazatelích, tj. zobrazení oka chirurga a ICG-fluorescenčního zobrazení. ICG-fluorescenční zobrazování je považováno za podstatné zlepšení pouze pro oko chirurga, nicméně tento přístup má několik omezení. Nejdůležitější je krátká efektivní zobrazovací doba, což znamená, že chirurg má jen velmi omezené množství času na označení intersegmentálních rovin. Navíc při použití PerfusiX-Imaging se chirurg nemusí potýkat s krátkou efektivní dobou zobrazování. To umožňuje identifikaci segmentu v reálném čase, bez nutnosti označování rovin energetickým zařízením. V této prospektivní observační studii proveditelnosti se výzkumníci zaměřují na zjištění, zda je PerfusiX-Imaging schopen úspěšně identifikovat segmenty plic. Protože v Medical Center Leeuwarden v tuto chvíli neprobíhají žádné segmentální resekce, vyšetřovatelé zobrazí interlobární rovinu během horní levé nebo pravé lobektomie u 10 pacientů. Vyšetřovatelé také zobrazí sublobární segment u těchto pacientů během přípravy na lobektomii.

3. NÁVRH STUDIE Současná studie je prospektivní, observační jednocentrická studie v Medical Center Leeuwarden. Celkem bude zahrnuto 10 pacientů podstupujících horní levou nebo horní pravou lobektomii (viz bod 4 „Populace studie“). Pacienti budou – po písemném informovaném souhlasu – podstoupit pravidelný program standardní péče. Kromě tohoto standardu péče budou 2D perfuzní mapy generovány ze snímků pořízených pomocí PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Nizozemsko) v kombinaci se standardním, neupraveným chirurgickým laparoskopem a video systémem (EndoEye, Olympus Medical, Hamburk, Německo). Toto je standard péče o tyto pacienty. Během standardního postupu horní lobektomie jsou segmentální tepny identifikovány a podvázány jedna po druhé. Proto mohou vyšetřovatelé vytvořit perfuzní mapy po ligaci první segmentální tepny k identifikaci segmentu. Snímky budou ukazovány chirurgovi po operaci. Interlobární a intersegmentální roviny určené pomocí PerfusiX-Imaging budou porovnány s interlobárními a intersegmentálními rovinami stanovenými pomocí ICG-fluorescenčního zobrazení a chirurgického oka.

5 LÉČBA SUBJEKTŮ 5.1 Vyšetřovací produkt/léčba Vyšetřovací zdravotnický prostředek je lékařské zobrazovací zařízení, které využívá LSCI jako technologii k zobrazování perfuze k identifikaci intersegmentálních rovin. Tato technologie je v literatuře označována jako laserové tečkované kontrastní zobrazování, laserové tečkované kontrastní analýzy nebo laserové tečkované perfuzní zobrazování. U pacientů zařazených do této studie nedochází k žádné změně v léčbě. Fluorescenční zařízení ICG (Olympus, Hamburg, Německo) je zařízení s certifikací CE, které se používá na štítku.

5.2 Použití při společné intervenci (pokud je to relevantní) Neuplatňuje se. 5.3 Únikové léky (pokud jsou použitelné) Neuplatňuje se.

6 VYŠETŘOVACÍ ZAŘÍZENÍ 6.1 Název a popis hodnoceného zdravotnického prostředku Vyšetřovací prostředek je stále ve fázi vývoje a slouží pouze pro výzkumné účely. Intraoperační zobrazení bude prováděno pomocí kombinace našeho přístroje a endoskopického videosystému OTV-S300 (Olympus Surgical, Hamburg, Německo) s endoskopem EndoEye HD-II (Olympus Surgical, Hamburg, Německo).

6.1.1 Umístění na operačním sále Umístění výzkumného zařízení je mimo sterilní zónu operačního sálu (OR). Optický kabel mezi zdrojem bílého světla a endoskopem bude nahrazen spojením mezi zdrojem bílého světla a zkoumaným zdravotnickým prostředkem.

6.2 Shrnutí zjištění z neklinických studií O detekci intersegmentálních rovin pomocí LSCI není k dispozici žádná literatura. 6.3 Shrnutí poznatků z klinických studií O detekci intersegmentálních rovin pomocí LSCI není k dispozici žádná literatura. 6.4 Souhrn známých a potenciálních rizik a přínosů Souhrn známých a potenciálních rizik a přínosů endoskopické LSCI naleznete v IMDD (verze 1.1, listopad 2020, část 5).

7 NEZKOUŠENÝ PRODUKT 7.1 Název a popis nezkoumaného produktu (produktů) 7.1.1 Chirurgický videoprocesor Olympus OTV-S300 OTV-S300 je 2D/3D procesor a světelný zdroj typu vše v jednom pro endoskopické operace. Je schopen 2D i 3D pozorování zabalený v kompaktním systému pro zjednodušený pracovní postup. Má dotykový LCD panel, který umožňuje předvolby pro snadnou přípravu a údržbu. Disponuje světelným zdrojem LED, který vytváří dobrou přirozenou reprodukci barev s kombinací vylepšených zobrazovacích procesů. Má pozorování spektrálního světla s úzkopásmovým zobrazováním a dva režimy IR pozorování. Podrobný popis rozhraní mezi PerfusiX-Imaging a OTV-S300 lze nalézt v IMDD (verze 1.1, listopad 2020, část 1).

7.1.2 Videoskop EndoEye HD II přináší inovativní kombinaci distálního čipu (čip na špičce) a technologie s vysokým rozlišením, která poskytuje chirurgům vynikající snímky během endoskopického zobrazování. HDII podporuje úzkopásmové zobrazování. Pokročilá optická konstrukce poskytuje větší hloubku ostrosti, čímž eliminuje potřebu ručního ostření a další funkce dalekohledu zahrnují digitální zoom a funkci vyhřívání bez zamlžení. Endoskop je plně autoklávovatelný a design all-in-one integruje světelný kabel a kamerový systém do endoskopu pro lepší ergonomii a snadnější nastavení. Podrobný popis rozhraní mezi PerfusiX-Imaging a EndoEye HD II lze nalézt v IMDD (verze 1.1, listopad 2020, sekce 1) 7.1.3 ICG-fluorescenční systém Olympus ICG-fluorescenční systém vyrábí Olympus. Světelným zdrojem potřebným pro buzení ICG je CLS-S200-IR, který pracuje v kombinaci s video procesorem OTV-S300. Videohlava Olympus CH-S200 v kombinaci s IR teleskopem Olympus představuje nastavení endoskopu. Toto je tradičnější kombinace hlavy kamery a optiky ve srovnání s EndoEye. Tento systém je instalován v MCL podle protokolu ICG, který je uveden v příloze K6.16. 7.2 Shrnutí zjištění z neklinických studií Neuplatňuje se. 7.3 Shrnutí poznatků z klinických studií Bylo hlášeno ICG-fluorescenční zobrazení k určení intersegmentálních rovin. Nedávná studie Sun et al. porovnával inflační-deflační metodu a ICG-fluorescenční zobrazení pro stanovení intersegmentální roviny u 19 pacientů13. Jejich výsledky ukazují, že obě metody byly s ohledem na intersegmentální vymezení v naprosté shodě. Jiné studie uvádějí větší skupiny pacientů. Například Pischik a kol. hodnotila bezpečnost a účinnost ICG fluorescenčního zobrazování u 86 pacientů6. Byli schopni detekovat dobře definované hranice fluorescence v 95,6 % případů a měli spravedlivé vysvětlení, proč 4,4 % selhalo. Došli k závěru, že ICG-fluorescenční zobrazování je bezpečnou a účinnou metodou pro ověření hranic anatomických segmentů. Studie proveditelnosti u 149 pacientů od Matsuury et al. také dospěl k závěru, že ICG fluorescence je proveditelná a účinná s intersegmentální linií viditelnou u pouhých 98 % pacientů14.

7.4 Souhrn známých a potenciálních rizik a přínosů Neuplatňuje se. 7.5 Popis a zdůvodnění cesty podání a dávkování Viz příloha K6.16 7.6 Dávkování, úpravy dávkování a způsob podání Viz příloha K6.16 7.7 Příprava a označení nezkoumaného léčivého přípravku Viz příloha K6.16 7.8 Léková odpovědnost Neuplatňuje se.

8 METODY 8.1 Parametry studie/koncové body 8.1.1 Parametr studie/koncový bod Vzhledem k výzkumnému charakteru této studie neexistuje žádná formální hierarchie v příslušných koncových bodech této studie. V tomto budou všechny koncové body přispívat k celkovému hodnocení proveditelnosti vizuální zpětné vazby odvozené od zobrazování PerfusiX.

Vyšetřovatelé se zaměří na schopnost PerfusiX-Imaging detekovat interlobární a intersegmentální roviny.

Kromě toho vyšetřovatelé posoudí shodu umístění interlobárních a intersegmentálních rovin, jak je indikováno zobrazením PerfusiX, ve srovnání s umístěním rovin, jak je indikováno standardními způsoby péče, tj. ICG fluorescence zobrazování a chirurgické oko.

Vyšetřovatelé budou měřit čas potřebný pro zachycení snímků pomocí PerfusiX-Imaging, aby získali vizuální zpětnou vazbu pro chirurga.

Pro další posouzení proveditelnosti určí výzkumníci hraniční hodnoty s nejvyšší citlivostí a specifitou s ohledem na úroveň perfuze plicní tkáně.

Interpretovatelnost vizuální zpětné vazby poskytované PerfusiX-Imaging koncovým uživatelem bude posouzena, aby získal pocit použitelnosti pro chirurga.

8.1.2 Další parametry studie/koncové body (pokud jsou použitelné)

- Netýká se. 8.2 Randomizace, zaslepení a alokace léčby Současná studie je nerandomizovaná, nezaslepená, prospektivní, jednocentrum, ve kterém je všem pacientům naplánována lobektomie podle standardní péče. Mezi zařazenými pacienty není žádný rozdíl v terapeutickém postupu.

8.3 Postupy studie 8.3.1 Postup zařazení Potenciální vhodné pacienty identifikuje jejich ošetřující lékař (v holandštině: hoofdbehandelaar). Ošetřující lékař posoudí způsobilost kontrolou kritérií pro přijetí a vyloučení na základě dostupných údajů (podle odstavce 4.2 a 4.3). Pokud se zjistí, že pacient je způsobilý k účasti ve studii, obdrží ústní informaci o studii během standardní návštěvy ambulance několik dní před chirurgickým zákrokem. Kromě toho obdrží po návštěvě u ošetřujícího chirurga písemné informace o studiu (společně se standardními informacemi) od zdravotnického asistenta a je požádán, aby zvážil účast. Před zařazením do studie budou pacienti informováni o cíli studie, postupech a souvisejících rizicích. Pacienti budou také informováni o přísné důvěrnosti jejich údajů.

Dva týdny po obdržení informací o studii mohou pacienti informovat svého ošetřujícího lékaře nebo sekretářku Chirurgické kliniky Chirurgické kliniky MCL osobně, telefonicky, poštou nebo e-mailem, aby potvrdili, že jsou ochotni se této studie zúčastnit. . Když pacienti souhlasí s účastí, získá se podepsaný písemný informovaný souhlas. Bližší informace o informovaném souhlasu naleznete v kapitole 11.2.

8.3.2 Protokol pořízení snímku Pacient bude léčen podle léčebného plánu stanoveného ošetřujícím lékařem. Chirurgický zákrok se provádí tak, jak to chirurg považuje za vhodné. Zobrazovací protokol se provádí na laloku, který má být vyříznut, jak je popsáno v tabulce 1. Během operace budou dva zobrazovací momenty LSCI. Tyto zobrazovací momenty budou provedeny po ligaci segmentální vaskularizace, ale před podáním ICG. Tímto způsobem je záznam čistě založen na vizuální zpětné vazbě od Laser Speckle Imaging a nebude docházet k žádnému zkreslení založenému na interpretaci ICG. Chirurg během zákroku neuvidí snímky LSCI. Výzkumník LSCI přítomný na operačním sále verbálně navede chirurga pouze s ohledem na umístění dalekohledu, aby získal snímky, které lze použít k analýze. Výzkumník nebude sdělovat žádnou interpretaci týkající se polohy a deminací letadla. V závislosti na postupu lze provést třetí měření v případě, že je izolován další segment. Kromě toho bude provedeno ICG zobrazení. Zobrazovací momenty jsou (1) po podvázání prvních segmentálních arterií v laloku k excizi, (2) po případném seříznutí dalších segmentálních arterií v laloku k excizi a (3) po ligaci všech arterií lalok, který má být vyříznut. Snímky LSCI nebudou ukazovány operujícímu chirurgovi během operace, ale budou zkontrolovány operujícím chirurgem po dokončení postupu.

8.4 Odstoupení jednotlivých subjektů Subjekty mohou opustit studii kdykoli před operací z jakéhokoli důvodu, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků. Zkoušející může rozhodnout o stažení subjektu ze studie z naléhavých zdravotních důvodů.

8.4.1 Specifická kritéria pro odstoupení (pokud jsou relevantní) Subjekty budou vyřazeny ze studie, když nebude proveden žádný chirurgický zákrok. 8.5 Nahrazení jednotlivých subjektů po stažení Pacient, který byl stažen, bude v této studii nahrazen. 8.6 Sledování subjektů vyřazených z léčby Neuplatňuje se. 8.7 Předčasné ukončení studie 8.7.1 Ukončení na základě bezpečnostních aspektů Neuplatňuje se. 8.7.2 Ukončení na základě jiných aspektů Studie bude pozastavena na základě naléhavých lékařských nebo etických úvah, jak rozhodnou hlavní zkoušející. V případě ukončení studia bude instituce, regulační orgány, CCMO a METC studijního centra informovány.

9 BEZPEČNOSTNÍ MONITOROVÁNÍ 9.1 Dočasné zastavení z důvodů bezpečnosti subjektu V souladu s oddílem 10, pododdílem 4 WMO zadavatel pozastaví studii, pokud existuje dostatečný důvod, že pokračování studie ohrozí zdraví nebo bezpečnost subjektu. Zadavatel oznámí akreditovanému METC bez zbytečného odkladu dočasné zastavení s uvedením důvodu takového jednání. Studie bude pozastavena až do dalšího kladného rozhodnutí akreditovaného METC. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

9.2 AEs, SAEs 9.2.1 Nežádoucí události (AE) Nežádoucí účinky jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, bez ohledu na to, zda je nebo není považována za související se zkoumaným produktem. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány.

9.2.2 Závažné nežádoucí příhody (SAE) Závažná nežádoucí příhoda je jakákoli nežádoucí lékařská událost nebo účinek, který

• má za následek smrt;
• je život ohrožující (v době události);
• vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
• vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti;
• je vrozená anomálie nebo vrozená vada; nebo
• jakákoli jiná důležitá lékařská událost, která nevedla k žádnému z výše uvedených výsledků v důsledku lékařského nebo chirurgického zákroku, ale mohla být založena na příslušném úsudku zkoušejícího.

Elektivní přijetí do nemocnice nebude považováno za závažnou nežádoucí příhodu.

Zadavatel nahlásí SAE prostřednictvím webového portálu ToetsingOnline akreditovanému METC, který protokol schválil, do sedmi dnů od prvního zjištění u SAE, které vedou ke smrti nebo ohrožují život, po nichž následuje období maximálně osmi dnů na dokončení počáteční předběžné přípravy. zpráva. Všechny ostatní SAE budou hlášeny během období maximálně 15 dnů poté, co se zadavatel poprvé dozví o závažných nežádoucích příhodách.

9.2.3 Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) Neuplatňuje se. 9.3 Výroční zpráva o bezpečnosti Neuplatňuje se. 9.4 Sledování nežádoucích příhod Všechny AE související s hodnoceným léčivým přípravkem budou sledovány, dokud nezmizí nebo dokud nebude dosaženo stabilní situace. V závislosti na události může sledování vyžadovat další indikované testy nebo lékařské postupy a/nebo doporučení k praktickému lékaři nebo lékařskému specialistovi. SAE musí být hlášeny do konce studie v Nizozemsku, jak je definováno v protokolu.

9.5 Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) Nezávislá externí rada pro monitorování bezpečnosti dat složená z odborníků nebude zřízena.

10 STATISTICKÁ ANALÝZA Celkovým cílem této studie je zjistit, zda lze PerfusiX-Imaging použít k určení intersegmentálních rovin.

10.1 Parametr(y) sekundární studie Celkový počet interlobárních a intersegmentálních rovin detekovaných pomocí PerfusiX-Imaging, které jsou v souladu s interlobárními a intersegmentálními rovinami detekovanými pomocí ICG fluorescenčního zobrazení a chirurgického oka (popisná statistika, procento).

10.2 Další parametry studie Neuplatňuje se. 10.3 Průběžná analýza (pokud je relevantní) Neuplatňuje se.

11 ETICKÉ ÚVAHY 11.1 Prohlášení o nařízení Studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (Fortaleza, Brazílie, dodatek z roku 2013) a v souladu se zákonem o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO) a dalšími pokyny, nařízeními a zákony. Protokol byl sepsán a studie bude provedena podle ICH Harmonizovaného tripartitního pokynu pro správnou klinickou praxi. Protokol bude schválen místními, regionálními nebo národními etickými komisemi.

11.2 Nábor a souhlas Nábor provádí operující chirurg pacienta. Všechny subjekty jsou informovány a požádány o souhlas. Minimální doba mezi první návštěvou lékaře a operací je 2 týdny, z čehož vyplývá minimální doba na zvážení 2 týdny.

Písemný informovaný souhlas musí být získán pro všechny pacienty zařazené do studie před jejich registrací do studie. Pacientům musí být poskytnuta přiměřená příležitost přečíst si informace a zeptat se na podrobnosti studie před udělením souhlasu. To znamená, že písemný formulář informovaného souhlasu bude podepsán a osobně opatřen datem pacienta. Informovaný souhlas poté zkoušející podepíše a opatří datem a pacient obdrží kopii. O zařazení pacienta do studie bude informován praktický lékař každého pacienta.

11.3 Námitka ze strany nezletilých nebo nezpůsobilých subjektů (pokud existuje) Neuplatňuje se. 11.4 Hodnocení přínosů a rizik, skupinová příbuznost Všichni pacienti zařazení do studie budou léčeni srovnatelně s pacienty nezahrnutými do studie. Rozdíl mezi nezahrnutými a zahrnutými pacienty je prodloužená operační doba. Prodloužený operační čas může zvýšit riziko pro pacienty (např. infekce (i když je to spíše minimální) a prodloužená narkóza. Výsledky nejsou okamžitě přínosné pro pacienty zařazené do této studie, ale mohly by pomoci budoucím pacientům zlepšit výsledky pacientů.

11.5 Odškodnění za zranění

Zadavatel/zkoušející má pojištění odpovědnosti, které je v souladu s článkem 7 WMO. Sponzor (také) má pojištění, které je v souladu s právními požadavky v Nizozemsku (článek 7 WMO). Toto pojištění poskytuje krytí škod pro subjekty výzkumu v důsledku zranění nebo smrti způsobené studiem. Celkové pojistné částky jsou následující:

1. Maximálně 650 000 EUR (tj. šest set padesát tisíc eur) za smrt nebo zranění každého subjektu, který se účastní tohoto aktuálního výzkumu;
2. Maximálně 5 000 000 EUR (tj. pět milionů pět set tisíc eur) za smrt nebo zranění pro všechny subjekty, které se účastní tohoto aktuálního výzkumu;
3. Maximálně 7 500 000 EUR (tj. sedm milionů pět set tisíc eur) za celkovou škodu, která se projeví u účastníka studie ve výzkumu, který provedlo Medical Center Leeuwarden. Jednat v každém roce pojistného krytí.

Pojištění se vztahuje na škody, které se projeví během studia nebo do 4 let po skončení studia.

11.6 Pobídky (pokud jsou použitelné) Neuplatňuje se. 12 ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY, MONITOROVÁNÍ A PUBLIKACE 12.1 Manipulace s daty a dokumenty a jejich uchovávání S údaji pacientů bude zacházeno důvěrně a kódované identifikační číslo (číslo protokolu studie „ČÁST“ následované číslem zařazení (například PORTION01) bude použito k propojení údaje pro konkrétního pacienta. Údaje, které lze propojit s konkrétním pacientem, budou uloženy samostatně. Hlavní vyšetřovatel chrání klíč ke kódu. Nakládání s osobními údaji je v souladu s obecným nařízením EU o ochraně osobních údajů a nizozemským zákonem o provádění obecného nařízení o ochraně osobních údajů (v holandštině: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Tyto údaje budou na konkrétním místě uloženy po dobu nejméně patnácti let. Pro softwarové úpravy může mít softwarový inženýr ze společnosti ZiuZ Research BV přístup pouze k obrázkům.

12.2 Monitorování a zajištění kvality Neuplatňuje se. 12.3 Dodatky

Změny jsou změny provedené ve výzkumu poté, co bylo dáno příznivé stanovisko akreditovaného METC. Všechny změny budou oznámeny METC, které vydalo kladné stanovisko. „Zásadní změna“ je definována jako změna podmínek aplikace METC nebo protokolu nebo jakékoli jiné podpůrné dokumentace, která pravděpodobně do značné míry ovlivní:

• bezpečnost nebo fyzická nebo duševní integrita subjektů hodnocení;
• vědeckou hodnotu pokusu;
• vedení nebo řízení soudu; nebo
• kvalita nebo bezpečnost jakéhokoli zásahu použitého ve studii. Všechny podstatné změny budou oznámeny METC a příslušnému orgánu. Nepodstatné změny nebudou oznámeny akreditovanému METC a příslušnému úřadu, ale budou zaznamenány a uloženy zadavatelem.

12.4 Výroční zpráva o pokroku Zadavatel/zkoušející předloží souhrnné informace o průběhu hodnocení akreditovanému METC jednou ročně. Budou poskytnuty informace o datu zařazení prvního subjektu, počtu zahrnutých subjektů a počtu subjektů, které dokončily studii, závažných nežádoucích příhodách/závažných nežádoucích reakcích, dalších problémech a dodatcích.

12.5 Dočasné zastavení a zpráva o (předčasném) ukončení studie Zkoušející/sponzor oznámí akreditovanému METC konec studie do 8 týdnů. Konec studie je definován jako poslední návštěva pacienta. Zadavatel neprodleně oznámí METC dočasné zastavení studie, včetně důvodu takového opatření. V případě předčasného ukončení studia oznámí zadavatel do 15 dnů akreditovanému METC, včetně důvodů předčasného ukončení. Do jednoho roku po ukončení studie zkoušející/sponzor předloží akreditovanému METC závěrečnou zprávu o studii s výsledky studie, včetně případných publikací/abstraktů studie.

12.6 Zveřejňování a publikační politika Finančním sponzorem studie je LIMIS Development BV (hlavní řešitel dr. E.C. Boerma). Neexistují žádná omezení pro zveřejnění; studie je registrována ve veřejném registru zkoušek (clinicaltrials.gov) a s číslem CCMO NL82338.099.22.

13 STRUKTUROVANÁ ANALÝZA RIZIK 13.1 Možné problémy vzbuzující obavy

1. Úroveň znalostí o mechanismu účinku NA
2. Předchozí expozice člověka testovanému produktu (produktům) a/nebo produktům s podobným biologickým mechanismem NA
3. Může být primární nebo sekundární mechanismus indukován u zvířat a/nebo ex vivo materiálu lidských buněk? NA
4. Selektivita mechanismu k cílové tkáni u zvířat a/nebo lidí NA
5. Analýza potenciálního účinku NA
6. Farmakokinetické úvahy NA
7. Studijní populace NA
8. Interakce s jinými produkty NA
9. Předvídatelnost účinku NA
10. Lze efekty řídit? NA