セグメント切除のための胸腔鏡レーザー スペックル コントラスト イメージング (PORTION-I)

導入と理論的根拠 1.1 一般的な導入 最近の診断、病期分類、および治療の大幅な改善にもかかわらず、肺がんは世界中でがん関連死の主な原因であり続けています。 肺葉下切除術よりも優れていることが実証されて以来、小肺癌の現在の標準治療は肺葉切除術です。 肺葉切除術では、3 つ (右肺) または 2 つ (左肺) の葉のうちの 1 つが切除されます。 腫瘍の根治的切除に関しては効果的ですが、肺組織の実質的な損失は、特に頻繁に共存する肺疾患との組み合わせで、臨床的に関連している可能性があります。 これは、外科医が小さな腫瘍を正確に見つけることを可能にする高解像度の医用画像 (コンピュータ断層撮影) によって可能になります。 これにより、部分切除術への道が開かれました。 胸腔鏡下区域切除術は、適切な腫瘍学的切除と肺組織温存特性の組み合わせであり、肺葉切除と比較していくつかの利点があるため、ますます使用されています。 外科的切除後の局所再発は、安全マージンの長さと相関しています。 これらのマージンはガイドラインによって定義されます (2 cm を超える腫瘍の場合は 2 cm、または小さい病変の場合は腫瘍の直径と少なくとも同じ大きさのマージン)。 術前に切除しなければならないセグメントを定義することにより、肺セグメント切除を成功させるための鍵は、続いて術中にセグメント間平面を正しく認識することです。 セグメント間平面はセグメント間静脈によって規制されていますが、遠位肺実質でこれらの静脈を検出して追跡することは不可能であるため、肺実質を分割する前にセグメント間平面を特定することが必須です。

1.2 体節間平面の検出方法 術中に体節間平面を特定する従来の最も一般的な方法は、従来の換気方法 (膨張/収縮技術) を使用します。 標的セグメントは、残りのセグメントを選択的に膨張させて標的セグメントを無気肺のままにすることによって葉の残りから分離することができ、逆に、葉の残りを無気肺のままにして選択的に膨張させることができる。 この方法の制限は、ビデオ支援手術中に操作するスペースが限られていることです。

最近では、術中に分節間面を識別するために、光学イメージングに基づく画像誘導手術アプローチが開発されています。 内視鏡蛍光イメージング システムの可用性の向上に伴い、すべての外科分野で蛍光イメージングが普及しています。 これにより、分節間平面識別用のメチレン ブルーが開発されました。 ただし、最も一般的なアプローチは、インドシアニン グリーン (ICG) 蛍光イメージングの使用です。 ICG 蛍光イメージングは​​、静脈内に注入される外因性造影剤である ICG の励起に基づいています。 ICG は、循環を開始し、肝臓を介して排泄される血中タンパク質に結合します。

ICG により、外科医は主栄養動脈の結紮後に分節間面を明確に識別できます。 この方法は大きな可能性を秘めていますが、限界があります。 主な制限は、外因性造影剤の使用です。 注入後、ICG には非常に限られた「イメージング時間枠」(分) しかありません。 実際には、これは、外科医がエネルギー装置を使用してセグメント間平面をすばやくマークすることを意味します。 理想的な状況では、外科医はこの行動に必要なだけの時間を持っています。 さらに、色素の使用は、残りの ICG、色素の注入、ウォッシュイン、ウォッシュアウト、およびカメラ設定の変更に必要な余分な手術室時間による測定の再現性を制限します。

1.3 セグメント間平面検出のためのレーザー スペックル コントラスト イメージング ICG 蛍光イメージングは​​、関心セグメントの主栄養動脈の結紮によって生じる灌流差に基づいてセグメント間平面を識別するのに役立つ灌流イメージング技術です。 結紮後、ICGを注入します。 近赤外線カメラシステムによりICGの分布をモニター上に可視化。 分離されたセグメントは蛍光シグナルを示さないため、ICG を使用して識別できます。 レーザー スペックル コントラスト イメージング (LSCI) は、外因性コントラストを使用しないという追加の利点を持つ ICG と同様のユース ケースがあると思われる灌流イメージング技術です。 LSCI。 LSCI の最初の生物医学的応用は、1981 年に Fercher と Briers によって報告されました。 Fercher と Briers から提案された技術は非リアルタイムであり、臨床使用を妨げる非デジタル システムの使用による実用的な制限がありました。 準リアルタイムの画像取得と処理に対する最初の実際の速度向上は、90 年代にデジタル写真が導入されたときに起こりました。 一般に、必要なコンポーネントは、低出力レーザー ダイオード、ディフューザー、デジタル カメラ、および処理ソフトウェアです。

研究者は、内視鏡レーザー スペックル イメージング デバイスが ICG 蛍光イメージングの限界を克服し、セグメント間平面検出に非常に有用な追加になる可能性があるという仮説を立てました。 PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV、レーワルデン、オランダ) は、2014 年からレーワルデン医療センターで開発された内視鏡レーザー スペックル コントラスト イメージャーです。 LSCI はセグメント間平面を識別するために使用されたことはありませんが、LSCI と ICG 蛍光の類似点と組織灌流の違いを視覚化する能力に基づいて、この新しいイメージング アプローチは効果的であると考えられており、標準として使用できる可能性があります。 -ケアの。

1.4 レーザー スペックル コントラスト イメージングの基本原理 スペックル パターンは、生体組織などの散乱媒体によってコヒーレント光が後方散乱されるときに発生するランダムな干渉パターンです。 光路長がわずかに異なるため、波はランダムな相互位相で観測者に到達し、それぞれ明るいスポットと暗いスポットが生じます。 スペックル画像は、静的スペックルと動的スペックルで構成されています。 静的スペックルは時間の経過とともに変化しないスペックルですが、動的スペックルは光ドップラー効果により時間の経過とともに変化します。 動的スペックルには、オブジェクトの動き、またはオブジェクト内の粒子の動きに関する情報が含まれています。

スペックル パターンの変化を検出できるようにするために、カメラの露出時間は、記録されたスペックル パターンのぼやけの原因となるスペックル無相関時間のオーダーでなければなりません。 次の式を使用してスペックル コントラスト K を計算するために使用されるのは、このぼかしです。

K=σ/() ここで、σ は平均強度に対する強度 I の標準偏差です。空間または時間のウィンドウで計算されます。 空間コントラストは、図 4 の左下隅に見られるように、1 つのフレームで複数のピクセルの領域を使用します。 最適な結果を得るには、5 x 5 または 7 x 7 ピクセルのウィンドウ サイズが推奨されています10。 ただし、空間コントラストは空間解像度を低下させるため、この方法では時間解像度が高くなります。 テンポラル LSCI は、複数のフレームで同じピクセルを使用して、時間ウィンドウのコントラストを計算します。 時間コントラストは、空間分解能が高く、時間分解能が低い。 空間的コントラストの場合、これは逆であるため、いわゆる時空間的コントラストに組み合わせると有益な場合があります。 解像度の選択は、高い時間的または空間的解像度の必要性に基づいている必要があります。

検出器の露光時間がスペックルの強度変動時間よりも短い場合、標準偏差 σ は平均強度に等しくなります。理論的には、K=1 のコントラスト値になります。 動きがあり、検出器の露出時間が変動時間のオーダーまたはそれより長い場合、画像はぼやけます。つまり、標準偏差 σ は平均強度に比べて小さくなります。その結果、コントラストが失われるため、0≥K<1 になります。 LSCI と同じ原理の他の名前は、レーザー スペックル イメージング (LSI)、レーザー スペックル灌流イメージング (LSPI)、およびレーザー スペックル コントラスト分析 (LASCA) であり、最初のユーザーによって命名されました。

1.5 PORTION-I 研究の理論的根拠 研究者らは、PerfusiX-Imaging が胸腔鏡下区域切除術中の区域間平面の識別を改善するのに役立つという仮説を立てています。 分節切除中の分節間の現在の術中識別は、主観的な臨床指標、すなわち、外科医の目と ICG 蛍光イメージングに基づいています。 ICG 蛍光イメージングは​​、外科医の目のみに比べて大幅な改善と見なされますが、このアプローチにはいくつかの制限があります。 最も重要なのは、有効なイメージング期間が短いことです。これは、外科医がセグメント間平面をマークするための時間が非常に限られていることを意味します。 さらに、PerfusiX-Imaging を使用することで、外科医は短い有効なイメージング期間に対処する必要がなくなります。 これにより、エネルギー デバイスで面をマーキングする必要なく、セグメントをリアルタイムで識別できます。 この前向き観察的実現可能性研究では、研究者は PerfusiX-Imaging が肺のセグメントをうまく識別できるかどうかを判断することを目指しています。 現時点ではレーワルデン医療センターで実施されている分節切除がないため、研究者は 10 人の患者の左上葉または右葉切除中に葉間平面を画像化します。 また、研究者は、葉切除術の準備中にこれらの患者の亜葉セグメントを画像化します。

3. 研究デザイン 現在の研究は、Medical Center Leeuwarden における単一施設の前向き観察研究です。 左上葉または右上葉切除を受けた合計 10 人の患者が含まれます (セクション 4「研究集団」を参照)。 A患者は、書面によるインフォームド コンセントの後、通常の標準治療プログラムを受けます。 この標準治療に加えて、PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, The Netherlands) で撮影した画像から、標準的な無修正の外科用腹腔鏡およびビデオ システム (EndoEye, Olympus) を組み合わせて 2D 灌流マップを作成します。 Medical、ハンブルグ、ドイツ）。 これは、これらの患者の標準治療です。 上葉切除術の標準的な手順では、分節動脈が特定され、一度に 1 つずつ結紮されます。 したがって、研究者は、セグメントを識別するために、最初の分節動脈の結紮後に灌流マップを作成できます。 画像は手術後に外科医に見せます。 PerfusiX-Imaging によって決定された葉間および節間面は、ICG-蛍光イメージングおよび手術眼によって決定された葉間および節間面と比較されます。

5 被験者の治療 5.1 治験薬/治療 治験医療機器は、LSCI を技術として使用して灌流を画像化し、セグメント間平面を識別する医用画像機器です。 この技術は、文献ではレーザー スペックル コントラスト イメージング、レーザー スペックル コントラスト分析、またはレーザー スペックル灌流イメージングと呼ばれています。 この研究に含まれる患者の治療に変更はありません。 ICG 蛍光装置 (オリンパス、ハンブルグ、ドイツ) は、ラベルに使用されている CE 認定の装置です。

5.2 共介入に対する使用 (該当する場合) 該当なし。 5.3 エスケープメディケーション（該当する場合） 該当なし。

6 治験機器 6.1 治験医療機器の名称と説明 治験機器はまだ開発段階にあり、研究目的でのみ使用されています。 術中イメージングは​​、当社のデバイスと OTV-S300 内視鏡ビデオ システム (Olympus Surgical、ハンブルク、ドイツ) と EndoEye HD-II 内視鏡 (Olympus Surgical、ハンブルク、ドイツ) を組み合わせて使用​​して実行されます。

6.1.1 手術室でのポジショニング 研究セットアップのポジショニングは、手術室 (OR) の無菌ゾーンの外にあります。 白色光源と内視鏡間の光ファイバーケーブルは、白色光源と治験医療機器間の接続に置き換えられます。

6.2 非臨床試験の結果のまとめ LSCI を使用した体節間平面の検出に関する文献はありません。 6.3 臨床研究の結果のまとめ LSCI を使用した体節間平面の検出に関する文献はありません。 6.4 既知および潜在的なリスクと利点の概要 内視鏡 LSCI の既知および潜在的なリスクと利点の概要については、IMDD (バージョン 1.1、2020 年 11 月、セクション 5) を参照してください。

7 非調査製品 7.1 非調査製品の名称と説明 7.1.1 オリンパス外科用 OTV-S300 ビデオ プロセッサ OTV-S300 は、内視鏡手術用のオールインワン 2D/3D プロセッサおよび光源です。 コンパクトなシステムに 2D と 3D の両方の観察が可能で、ワークフローが簡素化されています。 準備やメンテナンスが簡単なプリセットを可能にするLCDタッチパネルを備えています。 強化されたイメージングプロセスの組み合わせにより、優れた自然な色再現を生成する LED 光源を備えています。 狭帯域イメージングによるスペクトル光観察と、2 つの IR 観察モードを備えています。 PerfusiX-Imaging と OTV-S300 間のインターフェースの詳細な説明は、IMDD (バージョン 1.1、2020 年 11 月、セクション 1) に記載されています。

7.1.2 EndoEye HD II ビデオスコープは、遠位チップ (チップオンザチップ) と高解像度技術の革新的な組み合わせを提供し、外科医に内視鏡イメージング中に優れた画像を提供します。 HDII は狭帯域イメージングをサポートします。 高度な光学設計により、被写界深度が拡大し、手動で焦点を合わせる必要がなくなります。その他のスコープ機能には、デジタルズームと霧のない加熱機能が含まれます。 内視鏡は完全にオートクレーブ可能で、オールインワン設計によりライトケーブルとカメラシステムが内視鏡に統合され、人間工学が改善され、セットアップが容易になります。 PerfusiX-Imaging と EndoEye HD II 間のインターフェースの詳細な説明は、IMDD (バージョン 1.1、2020 年 11 月、セクション 1) 7.1.3 に記載されています。 オリンパス ICG-蛍光システム ICG-蛍光システムはオリンパスが製造しています。 ICG の励起に必要な光源は、ビデオ プロセッサ OTV-S300 と組み合わせて動作する CLS-S200-IR です。 オリンパス IR 望遠鏡と組み合わせたオリンパス CH-S200 ビデオ ヘッドは、内視鏡のセットアップです。 これは、EndoEye と比較して、より伝統的なカメラ ヘッドと光学系の組み合わせです。 このシステムは、添付 K6.16 にある ICG プロトコルに従って MCL に設置されます。 7.2 非臨床試験からの知見の要約 該当しません。 7.3 臨床研究から得られた知見のまとめ ICG 蛍光イメージングは​​、体節間平面を決定することが報告されています。 Sunらによる最近の研究。は、19 人の患者の体節間平面決定のために膨張収縮法と ICG 蛍光イメージングを比較しました13。 彼らの結果は、両方の方法が体節間の境界に関して完全に一致していたことを示しています。 他の研究では、より大きな患者グループが報告されています。 たとえば、Pischik ら。は、86 人の患者で ICG 蛍光イメージングの安全性と有効性を評価しました6。 彼らは、ケースの 95.6% で明確に定義された蛍光境界を検出することができ、4.4% が失敗した理由を公正に説明しました。 彼らは、ICG 蛍光イメージングが解剖学的セグメントの境界を確認するための安全で効果的な方法であると結論付けました。 松浦らによる 149 人の患者における実現可能性研究。また、ICG 蛍光は実現可能であり、患者のわずか 98% で目に見えるセグメント間線で効果的であると結論付けました14。

7.4 既知および潜在的なリスクと利点の概要 該当なし。 7.5 投与経路および投与量の説明および正当化 添付 K6.16 を参照 7.6 投与量、投与量の変更および投与方法 添付 K6.16 を参照 7.7 非治験薬の調製および表示 添付 K6.16 を参照 7.8 薬物説明責任 該当なし。

8 方法 8.1 試験パラメータ/エンドポイント 8.1.1 研究パラメーター/エンドポイント この研究の探索的性格により、この研究のそれぞれのエンドポイントに正式な階層はありません。 これにより、すべてのエンドポイントが、PerfusiX イメージングから派生した視覚的フィードバックの実現可能性の全体的な評価に追加されます。

研究者は、PerfusiX-Imaging が葉間および節間面を検出する能力を調べます。

これに加えて、研究者は、PerfusiX イメージングによって示される葉間および節間面の位置の適合性を、標準治療モダリティ、すなわち ICG 蛍光によって示される面の位置と比較して評価します。イメージングと手術眼。

調査員は、PerfusiX-Imaging を使用して画像をキャプチャするのに必要な時間を測定し、外科医に視覚的なフィードバックを取得します。

実現可能性をさらに評価するために、研究者は、肺組織の灌流レベルに関して最高の感度と特異性を備えたカットオフ値を決定します。

PerfusiX-Imaging によってエンドユーザーが提供する視覚的フィードバックの解釈可能性を評価して、執刀医の使いやすさを把握します。

8.1.2 その他の研究パラメーター/エンドポイント (該当する場合)

- 該当なし 8.2 無作為化、盲検化、および治療の割り当て 現在の研究は、非無作為化、非盲検化、前向き、単一施設であり、すべての患者は標準治療に従って肺葉切除術を受ける予定です。 含まれる患者の間で治療手順に違いはありません。

8.3 試験手順 8.3.1 組み入れ手順 潜在的に適格な患者は、主治医 (オランダ語: hoofdbehandelaar) によって特定されます。 担当医師は、利用可能なデータに基づいて、チェックイン基準および除外基準によって適格性を評価します (段落 4.2 および 4.3 に従って)。 患者が研究に参加する資格があると判断された場合、外科手術の数日前に、外来診療所への標準的な訪問中に、研究に関する口頭の情報を受け取ります。 さらに、彼または彼女は、担当外科医を訪問した後、医療助手から書面による研究情報 (標準情報と共に) を受け取り、参加を検討するよう求められます。 患者は、研究への登録前に、研究の目的、手順、および関連するリスクについて通知されます。 また、患者様の個人情報は厳守いたします。

研究に関する情報を受け取ってから 2 週間後、患者は担当医師または Chirurgie MCL の外科の秘書スタッフに直接、電話、郵便、または電子メールでこの研究に参加する意思があることを知らせることができます。 . 患者が参加に同意すると、署名された書面によるインフォームド コンセントが得られます。 インフォームド コンセントに関するより具体的な情報については、11.2 章を参照してください。

8.3.2 画像取得プロトコル 患者は、担当医師によって確立された治療計画に従って治療されます。 外科的処置は、外科医が適切と考える方法で実施されます。 イメージング取得プロトコルは、表 1に示すように、切除されるローブで実行されます。 手術中に 2 つの LSCI イメージングの瞬間があります。 これらのイメージングの瞬間は、分節血管新生の結紮後、ICG の投与前に実行されます。 このように、記録は純粋にレーザー スペックル イメージングからの視覚的なフィードバックに基づいており、ICG の解釈に基づく偏りはありません。 外科医は、手術中に LSCI 画像を見ることができません。 手術室にいる LSCI 研究者は、分析に使用できる画像を取得するためにスコープの位置に関してのみ外科医を口頭で案内します。 研究者は、飛行機の位置と境界に関するいかなる解釈も伝えません。 手順によっては、追加のセグメントが分離された場合に備えて、3 番目の測定を行うことができます。 さらに、ICG イメージングが実行されます。 イメージングの瞬間は、(1) 切除される葉の最初の分節動脈を結紮した後、(2) 切除される葉の他の分節動脈をオプションでクリッピングした後、(3) のすべての動脈を結紮した後です。切除されるローブ。 LSCI 画像は、手術中に執刀医に示されることはありませんが、手術が終了した後に執刀医によって確認されます。

8.4 個々の被験者の中止 被験者は、何の影響も受けずに希望すれば、理由の如何を問わず、手術前のいつでも研究を中止することができます。 治験責任医師は、緊急の医学的理由により、被験者を治験から除外することを決定できます。

8.4.1 中止の具体的な基準（該当する場合） 手術を行わない場合、被験者は試験から除外されます。 8.5 中止後の個々の被験者の交換 中止された患者は、この研究で交換されます。 8.6 治療を中止した被験者の経過観察 該当なし。 8.7 研究の早期終了 8.7.1 安全性の側面に基づく終了 該当なし 8.7.2 他の側面に基づく終了 研究は、主任研究者の決定に従って、緊急の医学的または倫理的考慮事項に基づいて中断されます。 研究が終了した場合、研究機関、規制当局、CCMO、および研究センターの METC に通知されます。

9 安全監視 9.1 被験者の安全を理由とする一時停止 WMO のセクション 10、サブセクション 4 に従って、治験依頼者は、研究の継続が被験者の健康または安全を危険にさらす十分な根拠がある場合、研究を一時停止します。 スポンサーは、そのような行動の理由を含め、過度の遅滞なく一時的な停止を認定 METC に通知します。 この研究は、認定されたMETCによるさらなる肯定的な決定が下されるまで中断されます。 治験責任医師は、すべての被験者に情報が提供されるように注意を払います。

9.2 AE、SAE 9.2.1 有害事象 (AE) 有害事象は、治験薬に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、研究中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者または彼のスタッフによって観察されたすべての有害事象が記録されます。

9.2.2 重篤な有害事象 (SAE)

• 死に至る;
• （イベントの時点で）生命を脅かすもの。
• 入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とする;
• 永続的または重大な障害または無能力をもたらす;
• 先天異常または先天性欠損症です。また
• 医学的または外科的介入により上記の結果のいずれにも至らなかったが、研究者による適切な判断に基づいていた可能性があるその他の重要な医学的出来事。

待機的入院は重大な有害事象とは見なされません。

スポンサーは、死亡または生命を脅かす SAE の最初の知識から 7 日以内に、Web ポータル ToetsingOnline を介してプロトコルを承認した認定 METC に SAE を報告し、その後、最初の予備調査を完了するために最大 8 日間の期間が続きます。報告書。 他のすべての SAE は、治験依頼者が重大な有害事象を最初に知ってから最大 15 日以内に報告されます。

9.2.3 予想外の重篤な副作用の疑い (SUSAR) 該当なし。 9.3 年次安全報告書 該当なし。 9.4 有害事象のフォローアップ 治験薬に関連するすべての有害事象は、それらが軽減するまで、または安定した状況に達するまで追跡されます。 イベントに応じて、フォローアップには、追加の検査または必要に応じた医療処置、および/または一般医または医療専門家への紹介が必要になる場合があります。 SAEは、プロトコルで定義されているように、オランダ内で研究が終了するまで報告する必要があります。

9.5 データ安全監視委員会 (DSMB) 独立した外部の専門家によるデータ安全監視委員会は設置されません。

10 統計分析 この調査の全体的な目的は、PerfusiX-Imaging を使用して体節間平面を決定できるかどうかを確認することです。

10.1 二次試験パラメータ ICG 蛍光イメージングおよび手術眼を使用して検出された葉間および節間平面と一致する、PerfusiX-Imaging を使用して検出された葉間および節間平面の総数 (記述統計量、パーセンテージ)。

10.2 その他の研究パラメーター 該当なし。 10.3 中間分析 (該当する場合) 該当なし。

11 倫理的考慮事項 11.1 規制声明 研究は、ヘルシンキ宣言 (ブラジル、フォルタレザ、2013 年改正) の原則に従い、また、ヒトを対象とする医学研究法 (WMO) およびその他のガイドライン、規制、および法律に従って実施されます。 プロトコルは作成されており、試験はICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practiceに従って実施されます。 プロトコルは、地方、地域、または国の倫理委員会によって承認されます。

11.2 募集と同意 募集は、患者の執刀医によって行われます。 すべての被験者に通知し、同意を求めます。 医師との最初の予約から手術までの最短時間は 2 週間です。

研究に登録する前に、研究に含まれるすべての患者について書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。 同意が得られる前に、情報を読み、研究の詳細について質問する十分な機会を患者に与える必要があります。 これは、書面によるインフォームド コンセント フォームに患者が署名し、個人的に日付を記入することを意味します。 その後、治験責任医師がインフォームド コンセント ステートメントに署名し、日付を記入し、患者はコピーを受け取ります。 各患者の一般医は、研究への患者の登録について通知されます。

11.3 未成年者または身体障害者による異議 (該当する場合) 該当なし。 11.4 利益およびリスク評価、グループ関連性 研究に含まれるすべての患者は、研究に含まれない患者と同等の治療を受ける。 含まれていない患者と含まれている患者の違いは、手術時間の延長です。 長時間の手術は、患者のリスクを高める可能性があります (たとえば、感染症 (これはごくわずかですが) や長期にわたる昏睡状態など)。 結果は、この研究に含まれる患者にすぐに役立つわけではありませんが、将来の患者が患者の転帰を改善するのに役立つ可能性があります.

11.5 傷害の補償

治験依頼者/治験責任医師は、WMO の第 7 条に準拠した賠償責任保険に加入しています。 スポンサーは、オランダの法的要件に準拠した保険に加入しています (WMO 第 7 条)。 この保険は、研究によって引き起こされた傷害または死亡による研究対象者の損害をカバーします。 保険金総額は以下の通りです。

1. 最高650.000ユーロ (つまり、65 万ユーロ) この現在の研究に参加している各被験者の死亡または負傷に対して。
2. 最高 €5.000.000 (つまり この現在の研究に参加するすべての被験者の死亡または傷害に対して、500 万 50 万ユーロ。
3. 最高7,500,000ユーロ (つまり 医療センター レーワルデンが実施した調査で研究参加者に明らかになった損害の総額に対して 700 万 50 万ユーロ)。 保険適用の各年で行動する。

保険は、調査中または調査終了後 4 年以内に明らかになった損害に適用されます。

11.6 インセンティブ (該当する場合) 該当なし。 12 管理面、監視および公開 12.1 データおよび文書の取り扱いおよび保管特定の患者へのデータ。 特定の患者に関連付けることができるデータは、個別に保存されます。 主任調査官は、コードの鍵を保護します。 個人データの取り扱いは、EU 一般データ保護規則および一般データ保護規則の実施に関するオランダ法 (オランダ語: Uitvoeringswet AVG、UAVG) に準拠しています。 これらのデータは、特定のサイトに少なくとも 15 年間保存されます。 ソフトウェアの調整については、ZiuZ Research BV のソフトウェア エンジニアが画像のみにアクセスできます。

12.2 監視と品質保証 該当なし。 12.3 修正

修正とは、認定された METC による肯定的な意見が与えられた後に研究に加えられる変更です。 すべての修正は、肯定的な意見を与えた METC に通知されます。 「大幅な修正」とは、METC 申請書の条件、プロトコル、またはその他の補足文書の修正として定義され、以下に大きな影響を与える可能性があります。

• 治験の被験者の安全性または身体的または精神的完全性;
• 試験の科学的価値;
• 治験の実施または管理;また
• 試験で使用された介入の質または安全性。 すべての大幅な修正は、METC および管轄当局に通知されます。 実質的でない修正は、認定された METC および管轄当局に通知されませんが、スポンサーによって記録および提出されます。

12.4 年次進捗報告 治験依頼者/治験責任医師は、年に 1 回、試験の進捗状況の概要を認定 METC に提出します。 最初の被験者の組み入れ日、組み入れ数と試験終了数、重篤な有害事象・重篤な副作用、その他の問題点、修正点について情報を提供します。

12.5 試験報告書の一時的停止および（時期尚早の）終了 治験責任医師/スポンサーは、認定 METC に 8 週間以内に試験の終了を通知します。 研究の終わりは、最後の患者の最後の訪問として定義されます。 スポンサーは、そのような行動の理由を含め、研究の一時的な停止を直ちに METC に通知します。 研究が早期に終了した場合、スポンサーは、早期終了の理由を含め、15 日以内に認定 METC に通知します。 治験責任医師/治験依頼者は、治験終了後 1 年以内に、治験の出版物/抄録を含む治験結果を含む最終治験報告書を認定 METC に提出します。

12.6 公開および公開ポリシー この研究の資金提供者は LIMIS Development BV (主任研究者 Dr. E.C. ボエルマ）。 公開に制限はありません。治験が公的な治験登録簿 (clinicaltrials.gov) に登録されている CCMO番号NL82338.099.22。

13 構造化リスク分析 13.1 潜在的な懸念事項

1. 作用機序に関する知識レベル NA
2. 試験製品および/または同様の生物学的メカニズムを有する製品によるヒトの以前の曝露 NA
3. 一次または二次メカニズムは、動物および/または生体外のヒト細胞材料で誘導できますか? NA
4. 動物および/またはヒトの組織を標的とするメカニズムの選択性 NA
5. 潜在的効果の分析 NA
6. 薬物動態に関する考慮事項 NA
7. 調査対象集団 NA
8. 他の製品との相互作用 NA
9. 効果の予測可能性 NA
10. 影響を管理できますか? NA