Торакоскопическая лазерная спекл-контрастная визуализация при резекциях сегментов (PORTION-I)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ 1.1 Общее введение Несмотря на недавние значительные улучшения в диагностике, стадировании и лечении, рак легкого остается ведущей причиной смерти от рака во всем мире. После демонстрации превосходства над субдолевой резекцией легкого в настоящее время стандартом лечения небольшого рака легкого является лобэктомия. При лобэктомии иссекают одну из трех (правое легкое) или двух (левое легкое) долей. Несмотря на эффективность в отношении радикального удаления опухоли, значительная потеря легочной ткани может иметь клиническое значение, особенно в сочетании с часто сопутствующими заболеваниями легких. Это стало возможным благодаря медицинской визуализации высокого разрешения (компьютерной томографии), которая позволяет хирургам точно определить местонахождение небольших опухолей. Это открыло путь к сегментэктомии. Торакоскопическая сегментэктомия представляет собой сочетание адекватной онкологической резекции с сохранением легочной ткани и находит все более широкое применение из-за ряда преимуществ по сравнению с долевой резекцией. Местные рецидивы после хирургической резекции коррелируют с длиной границ безопасности. Эти границы определяются рекомендациями (2 см для опухолей >2 см или граница, по крайней мере равная диаметру опухоли для более мелких поражений). При определении сегмента, который должен быть иссечен до операции, ключом к успешной сегментэктомии легкого является последующее правильное распознавание межсегментарных плоскостей во время операции. Хотя межсегментарная плоскость регулируется межсегментарными венами, было бы невозможно обнаружить и проследить эти вены в дистальной части паренхимы легкого, поэтому перед разделением паренхимы легкого необходимо идентифицировать межсегментарную плоскость.

1.2 Методы обнаружения межсегментарной плоскости Традиционный и наиболее распространенный способ интраоперационной идентификации межсегментарной плоскости использует обычный метод вентиляции (метод надувания/дефляции). Сегмент-мишень может быть изолирован от остальной доли путем выборочного раздувания остаточных сегментов, оставляя целевой сегмент ателектатическим, или, наоборот, может быть выборочно раздут, оставляя остальную часть доли ателектатичной. Ограничением этого метода является ограниченное пространство для маневра во время видеоассистированной хирургии.

В последнее время для интраоперационной идентификации межсегментарных плоскостей разрабатываются подходы к хирургии под визуальным контролем на основе оптической визуализации. С ростом доступности эндоскопических систем флуоресцентной визуализации популярность флуоресцентной визуализации во всех хирургических областях. Это привело к разработке метиленового синего для идентификации межсегментарных плоскостей. Однако наиболее распространенным подходом является использование флуоресцентной визуализации индоцианина зеленого (ICG). ICG-флуоресцентная визуализация основана на возбуждении ICG, представляющего собой экзогенное контрастное вещество, которое вводится внутривенно. ICG связывается с белками крови, которые начинают циркулировать и выводятся через печень.

ICG позволяет хирургу четко идентифицировать межсегментарные плоскости после перевязки основной питающей артерии. Этот метод показывает большой потенциал, но имеет ограничения. Основным ограничением является использование экзогенного контрастного вещества. После инъекции ICG имеет очень ограниченное «временное окно визуализации» (минуты), в течение которого изображения можно использовать для определения межсегментарных плоскостей. На практике это означает, что хирург быстро отмечает межсегментарную плоскость с помощью энергетического устройства. В идеальной ситуации у хирурга есть столько времени, сколько требуется для этого действия. Кроме того, использование красителя ограничивает повторяемость измерений из-за ИКГ в покое, дополнительного времени в операционной, необходимого для введения, промывки и вымывания красителя, а также изменения настроек камеры.

1.3 Лазерная спекл-контрастная визуализация для обнаружения межсегментарной плоскости Флуоресцентная визуализация ICG — это метод визуализации перфузии, который может помочь идентифицировать межсегментарную плоскость на основе разницы перфузии, создаваемой перевязкой основной питающей артерии интересующего сегмента. После лигирования вводят ICG. Распределение ICG визуализируется на мониторе с помощью системы камер ближнего инфракрасного диапазона. Изолированный сегмент не будет демонстрировать никакого флуоресцентного сигнала, и поэтому его можно будет идентифицировать с помощью ICG. Лазерная спекл-контрастная визуализация (LSCI) — это метод визуализации перфузии, который, по-видимому, имеет те же варианты использования, что и ICG, с дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что не используется экзогенный контраст. ЛСКЦ. О первом биомедицинском применении LSCI сообщили в 1981 году Fercher и Briers. Предложенный Fercher и Briers метод не работал в режиме реального времени и имел свои практические ограничения из-за использования нецифровых систем, которые препятствовали клиническому использованию. Первое реальное увеличение скорости получения и обработки изображений в квазиреальном времени произошло в девяностых годах с появлением цифровой фотографии. Как правило, требуются такие компоненты, как маломощный лазерный диод, рассеиватель, цифровая камера и программное обеспечение для обработки.

Исследователи предположили, что эндоскопическое лазерное устройство для визуализации спеклов может преодолеть ограничения ICG-флуоресцентной визуализации и, таким образом, может быть очень полезным дополнением к обнаружению межсегментарной плоскости. PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Леуварден, Нидерланды) — это такой эндоскопический лазерный спекл-контрастный томограф, который разрабатывался в Медицинском центре Леувардена с 2014 года. LSCI никогда не использовался для идентификации межсегментарных плоскостей, однако, основываясь на сходстве между LSCI и ICG-флуоресценцией и их способности визуализировать различия в тканевой перфузии, этот новый подход к визуализации считается эффективным и потенциально может использоваться в качестве стандарта. заботы.

1.4 Основной принцип лазерной спекл-контрастной визуализации Спекл-картины представляют собой случайные интерференционные картины, возникающие при обратном рассеянии когерентного света рассеивающей средой, такой как биологическая ткань. Немного отличающиеся оптические длины пути заставляют волны достигать наблюдателя со случайными взаимными фазами, что приводит к появлению ярких и темных пятен соответственно. Спекл-изображение состоит из статических и динамических спеклов. Статические спеклы — это спеклы, которые не меняются со временем, тогда как динамические спеклы меняются со временем из-за оптического эффекта Доплера. Динамические спеклы содержат информацию о движении объекта или движении частиц внутри объекта.

Чтобы можно было обнаружить изменение спекл-паттерна, время экспозиции камеры должно быть порядка времени декорреляции спеклов, что приводит к размытию записанного спекл-паттерна. Именно это размытие используется для расчета контраста спеклов K по следующей формуле:

К=σ/() Где σ — стандартное отклонение интенсивности I по средней интенсивностивычисляется по окну в пространстве или времени. Пространственный контраст использует область из нескольких пикселей в одном кадре, как показано в левом нижнем углу рисунка 4. Для оптимальных результатов рекомендуется размер окна 5 x 5 или 7 x 7 пикселей10. Однако, поскольку пространственный контраст снижает пространственное разрешение, этот метод действительно имеет высокое временное разрешение. Временной LSCI использует один и тот же пиксель в нескольких кадрах для расчета контраста во временном окне. Временной контраст имеет высокое пространственное разрешение и низкое временное разрешение. Для пространственного контраста это наоборот, и, следовательно, это может быть полезно, если его объединить в так называемый пространственно-временной контраст. Выбор разрешения должен основываться на потребности в высоком временном или пространственном разрешении.

Если время экспозиции детектора меньше времени колебания интенсивности спеклов, то стандартное отклонение σ равно средней интенсивностичто теоретически приводит к значению контрастности K=1. Если присутствует движение и время экспозиции детектора порядка или больше, чем время флуктуации, изображение будет размытым, что означает, что стандартное отклонение σ будет небольшим по сравнению со средней интенсивностью.что приводит к потере контраста, следовательно, 0≥K<1. Другими названиями того же принципа, что и LSCI, являются лазерная спекл-визуализация (LSI), лазерная спекл-перфузионная визуализация (LSPI) и лазерный спекл-контрастный анализ (LASCA), как его назвали первые пользователи.

1.5 Обоснование исследования PORTION-I Исследователи предполагают, что PerfusiX-Imaging может помочь улучшить идентификацию межсегментарной плоскости во время торакоскопической сегментэктомии. Текущая интраоперационная идентификация интерсегментарности при сегментарных резекциях основана на субъективных клинических показателях, т. е. на глазе хирурга и ICG-флуоресцентной визуализации. ICG-флуоресцентная визуализация считается существенным улучшением по сравнению с визуализацией исключительно глазом хирурга, однако этот подход имеет несколько ограничений. Наиболее важным является короткий эффективный период визуализации, что означает, что хирург имеет очень ограниченное количество времени для маркировки межсегментарных плоскостей. Кроме того, при использовании PerfusiX-Imaging хирургу не нужно иметь дело с коротким эффективным периодом визуализации. Это позволяет идентифицировать сегмент в режиме реального времени без необходимости маркировки плоскостей с помощью энергетического устройства. В этом проспективном наблюдательном технико-экономическом обосновании исследователи стремятся определить, способна ли система PerfusiX-Imaging успешно идентифицировать сегменты легких. Поскольку в настоящее время в Медицинском центре Леувардена сегментарные резекции не проводятся, исследователи сделают снимок междолевой плоскости во время верхней левой или правой лобэктомии у 10 пациентов. Кроме того, исследователи будут визуализировать поддолевой сегмент у этих пациентов во время подготовки к лобэктомии.

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование представляет собой проспективное обсервационное одноцентровое исследование в Медицинском центре Леувардена. Всего будет включено 10 пациентов, перенесших верхнюю левую или верхнюю правую лобэктомию (см. раздел 4 «Исследуемая популяция»). AПациенты - после письменного информированного согласия - проходят обычную стандартную программу лечения. В дополнение к этому стандарту медицинской помощи будут созданы 2D-карты перфузии на основе изображений, полученных с помощью PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Леуварден, Нидерланды) в сочетании со стандартным немодифицированным хирургическим лапароскопом и видеосистемой (EndoEye, Olympus). Медицинский, Гамбург, Германия). Это стандарт лечения таких пациентов. Во время стандартной процедуры верхней лобэктомии сегментарные артерии идентифицируются и перевязываются по одной. Поэтому исследователи могут создавать карты перфузии после перевязки первой сегментарной артерии для идентификации сегмента. Изображения будут показаны хирургу после операции. Междолевые и межсегментарные плоскости, определенные с помощью PerfusiX-Imaging, будут сравниваться с междолевыми и межсегментарными плоскостями, определенными с помощью ICG-флуоресцентной визуализации и хирургического глаза.

5 ЛЕЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ 5.1 Исследуемый продукт/лечение Исследуемое медицинское изделие представляет собой устройство медицинской визуализации, использующее ИОЛС в качестве технологии визуализации перфузии для определения межсегментарных плоскостей. Эта технология упоминается в литературе как лазерная спекл-контрастная визуализация, лазерный спекл-контрастный анализ или лазерная спекл-перфузионная визуализация. В лечении пациентов, включенных в это исследование, изменений нет. ICG-флуоресцентное устройство (Olympus, Гамбург, Германия) — это сертифицированное CE устройство, которое используется на этикетке.

5.2 Использование вместо совместного вмешательства (если применимо) Неприменимо. 5.3 Лекарства от побега (если применимо) Неприменимо.

6 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЕ ИЗДЕЛИЕ 6.1 Название и описание исследуемого медицинского изделия Исследуемое изделие все еще находится на стадии разработки и используется только в исследовательских целях. Интраоперационная визуализация будет выполняться с использованием комбинации нашего устройства и эндоскопической видеосистемы OTV-S300 (Olympus Surgical, Гамбург, Германия) с эндоскопом EndoEye HD-II (Olympus Surgical, Гамбург, Германия).

6.1.1 Размещение в операционной Размещение исследовательской установки вне стерильной зоны операционной (ИЛИ). Волоконно-оптический кабель между источником белого света и эндоскопом будет заменен соединением между источником белого света и исследуемым медицинским устройством.

6.2 Резюме результатов неклинических исследований Литература по обнаружению межсегментарной плоскости с помощью ИОЛС отсутствует. 6.3 Резюме результатов клинических исследований Литературы по обнаружению межсегментарной плоскости с помощью ИОЛС нет. 6.4 Краткая информация об известных и потенциальных рисках и преимуществах См. IMDD (версия 1.1, ноябрь 2020 г., раздел 5) для получения сводной информации об известных и потенциальных рисках и преимуществах эндоскопической ИОЛС.

7 НЕИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРОДУКТ 7.1 Наименование и описание неисследовательского(ых) продукта(ов) 7.1.1 Хирургический видеопроцессор Olympus OTV-S300 OTV-S300 — это универсальный 2D/3D-процессор и источник света для эндоскопических операций. Он поддерживает как 2D-, так и 3D-наблюдение, упакованное в компактную систему для упрощения рабочего процесса. Он имеет сенсорную ЖК-панель, которая позволяет задавать предварительные настройки для легкой подготовки и обслуживания. Он имеет светодиодный источник света, который обеспечивает хорошую естественную цветопередачу в сочетании с улучшенными процессами обработки изображений. Он имеет спектральное световое наблюдение с узкополосной визуализацией и два режима ИК-наблюдения. Подробное описание интерфейса между PerfusiX-Imaging и OTV-S300 можно найти в IMDD (версия 1.1, ноябрь 2020 г., раздел 1).

7.1.2 Видеоскоп EndoEye HD II представляет собой инновационное сочетание дистального чипа (чип на кончике) и технологии высокой четкости, что позволяет хирургам получать превосходные изображения во время эндоскопической визуализации. HDII поддерживает узкополосное изображение. Усовершенствованная оптическая конструкция обеспечивает большую глубину резкости, устраняя необходимость в ручной фокусировке, а другие функции прицела включают цифровой зум и функцию обогрева без запотевания. Эндоскоп полностью автоклавируется, а конструкция «все в одном» включает световой кабель и систему камер в эндоскоп для улучшения эргономики и упрощения настройки. Подробное описание интерфейса между PerfusiX-Imaging и EndoEye HD II можно найти в IMDD (версия 1.1, ноябрь 2020 г., раздел 1) 7.1.3 Система флуоресценции ICG Olympus Система флуоресценции ICG производится компанией Olympus. Источником света, необходимым для возбуждения ИКГ, является CLS-S200-IR, работающий в сочетании с видеопроцессором OTV-S300. Видеоголова Olympus CH-S200 в сочетании с ИК-телескопом Olympus представляет собой настройку эндоскопа. Это более традиционная комбинация головки камеры и оптики по сравнению с EndoEye. Эта система установлена ​​в MCL в соответствии с протоколом ICG, приведенным в приложении K6.16. 7.2 Резюме результатов неклинических исследований Неприменимо. 7.3. Резюме результатов клинических исследований. Сообщалось, что ICG-флуоресцентная визуализация позволяет определить межсегментарные плоскости. Недавнее исследование Sun et al. сравнили метод надувания-дефляции и ICG-флуоресцентную визуализацию для определения межсегментарной плоскости у 19 пациентов13. Их результаты показывают, что оба метода полностью соответствовали межсегментарной демаркации. Другие исследования сообщают о больших группах пациентов. Например, Пищик и др. оценили безопасность и эффективность ICG-флуоресцентной визуализации у 86 пациентов6. Им удалось обнаружить четко очерченные границы флуоресценции в 95,6% случаев, и у них было четкое объяснение, почему 4,4% не удалось. Они пришли к выводу, что ICG-флуоресцентная визуализация является безопасным и эффективным методом проверки границ анатомических сегментов. Технико-экономическое обоснование у 149 пациентов, проведенное Matsuura et al. также пришел к выводу, что ICG-флуоресценция возможна и эффективна, когда межсегментарная линия видна всего у 98% пациентов14.

7.4 Краткое изложение известных и потенциальных рисков и преимуществ Неприменимо. 7.5 Описание и обоснование пути введения и дозировки См. приложение К6.16 7.6 Дозировки, модификации дозировки и способ введения См. приложение К6.16 7.7 Приготовление и маркировка неисследуемого лекарственного средства См. приложение К6.16 7.8 Учет лекарственных средств Не применимо.

8 МЕТОДЫ 8.1 Параметры/конечные точки исследования 8.1.1 Параметр исследования/конечная точка Из-за исследовательского характера этого исследования не существует формальной иерархии соответствующих конечных точек этого исследования. При этом все конечные точки добавят к общей оценке осуществимости визуальной обратной связи, полученной с помощью изображений PerfusiX.

Исследователи рассмотрят способность PerfusiX-Imaging обнаруживать междолевые и межсегментарные плоскости.

В дополнение к этому исследователи оценят соответствие расположения междолевых и межсегментарных плоскостей, как показано с помощью визуализации PerfusiX, по сравнению с расположением плоскостей, как показано стандартными методами лечения, т. Е. ICG-флуоресценцией. визуализация и хирургический глаз.

Исследователи измерят время, необходимое для захвата изображений с помощью PerfusiX-Imaging, чтобы получить визуальную обратную связь для хирурга.

Для дальнейшей оценки осуществимости исследователи определят пороговые значения с наивысшей чувствительностью и специфичностью в отношении уровня перфузии легочной ткани.

Интерпретируемость визуальной обратной связи, предоставляемой PerfusiX-Imaging конечным пользователем, будет оцениваться, чтобы получить ощущение удобства использования для хирурга.

8.1.2 Другие параметры/конечные точки исследования (если применимо)

- Неприменимо 8.2 Рандомизация, ослепление и распределение лечения Настоящее исследование является нерандомизированным, неслепым, проспективным, одноцентровым, в котором всем пациентам запланирована лобэктомия в соответствии со стандартной тактикой. Нет никакой разницы в терапевтической процедуре среди включенных пациентов.

8.3 Процедуры исследования 8.3.1 Процедура включения Потенциально подходящие пациенты определяются их лечащим врачом (на голландском языке: hoofdbehandelaar). Лечащий врач будет оценивать соответствие требованиям, проверяя критерии включения и исключения на основе имеющихся данных (согласно пунктам 4.2 и 4.3). Если будет установлено, что пациент имеет право на участие в исследовании, он или она получит устную информацию об исследовании во время стандартного визита в амбулаторную клинику за несколько дней до хирургического вмешательства. Кроме того, он или она получит письменную информацию об исследовании (вместе со стандартной информацией) от фельдшера после визита к лечащему хирургу, и его попросят рассмотреть вопрос об участии. Пациенты будут проинформированы о цели исследования, процедурах и связанных с ними рисках до включения в исследование. Также пациенты будут проинформированы о строгой конфиденциальности их данных.

Через две недели после получения информации об исследовании пациенты могут сообщить своему лечащему врачу или секретарю отделения хирургии MCL лично, по телефону, почте или электронной почте, чтобы подтвердить свое желание участвовать в этом исследовании. . Когда пациенты соглашаются на участие, получают подписанное письменное информированное согласие. Для получения более подробной информации об информированном согласии см. главу 11.2.

8.3.2 Протокол получения изображения Пациент будет лечиться в соответствии с планом лечения, установленным лечащим врачом. Хирургическая процедура выполняется так, как считает целесообразным хирург. Протокол получения изображения выполняется на подлежащей удалению доле, как описано в таблице 1. Во время операции будет два момента визуализации LSCI. Эти моменты визуализации будут выполняться после лигирования сегментарной васкуляризации, но до введения ICG. Таким образом, запись основана исключительно на визуальной обратной связи от лазерной спекл-визуализации, и интерпретация ICG не будет предвзятой. Хирург не сможет видеть изображения LSCI во время процедуры. Исследователь LSCI, присутствующий в операционной, будет устно направлять хирурга только в отношении позиционирования эндоскопа, чтобы получить изображения, которые можно использовать для анализа. Исследователь не будет сообщать какую-либо интерпретацию относительно положения и вида самолета. В зависимости от процедуры может быть выполнено третье измерение в случае выделения дополнительного сегмента. Дополнительно будет выполнена ICG-визуализация. Моменты визуализации: (1) после лигирования первых сегментарных артерий в подлежащей иссечению доле, (2) после необязательного клипирования других сегментарных артерий в подлежащей иссечению доле и (3) после перевязки всех артерий подлежащая иссечению доля. Изображения LSCI не будут показаны оперирующему хирургу во время операции, но будут просмотрены оперирующим хирургом после завершения процедуры.

8.4 Выход отдельных субъектов Субъекты могут покинуть исследование в любое время до операции по любой причине, если они желают сделать это без каких-либо последствий. Исследователь может принять решение об исключении субъекта из исследования по неотложным медицинским показаниям.

8.4.1 Особые критерии для исключения (если применимо) Субъекты будут исключены из исследования, если операция не будет выполняться. 8.5 Замена отдельных испытуемых после выхода из исследования Пациент, исключенный из исследования, будет заменен. 8.6 Последующее наблюдение за субъектами, прекратившими лечение Не применимо. 8.7 Преждевременное прекращение исследования 8.7.1 Прекращение на основании аспектов безопасности Неприменимо 8.7.2 Прекращение на основании других аспектов Исследование будет приостановлено по неотложным медицинским или этическим соображениям по решению главных исследователей. В случае прекращения исследования учреждение, регулирующие органы, CCMO и METC исследовательского центра будут проинформированы.

9 МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ 9.1 Временная остановка по соображениям безопасности субъекта В соответствии с разделом 10, подразделом 4 ВМО, спонсор приостанавливает исследование, если есть достаточные основания полагать, что продолжение исследования поставит под угрозу здоровье или безопасность субъекта. Спонсор без неоправданной задержки уведомит аккредитованный METC о временной остановке, указав причину такого действия. Исследование будет приостановлено до дальнейшего положительного решения аккредитованного METC. Исследователь позаботится о том, чтобы все испытуемые были проинформированы.

9.2 НЯ, СНЯ 9.2.1 Нежелательные явления (НЯ) Нежелательные явления определяются как любой нежелательный опыт, возникающий у субъекта во время исследования, независимо от того, считается ли он связанным с исследуемым продуктом. Все нежелательные явления, о которых спонтанно сообщил субъект или которые наблюдал исследователь или его сотрудники, будут зарегистрированы.

9.2.2 Серьезные нежелательные явления (СНЯ) Серьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который

• приводит к смерти;
• угрожает жизни (на момент события);
• требует госпитализации или продления имеющейся стационарной госпитализации больных;
• приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности;
• является врожденной аномалией или врожденным дефектом; или
• любое другое важное медицинское событие, которое не привело ни к одному из перечисленных выше исходов вследствие медицинского или хирургического вмешательства, но могло быть основано на соответствующем суждении исследователя.

Плановая госпитализация не будет рассматриваться как серьезное нежелательное явление.

Спонсор будет сообщать о СНЯ через веб-портал ToetsingOnline в аккредитованный METC, утвердивший протокол, в течение семи дней с момента получения первых сведений о СНЯ, которые приводят к смерти или угрожают жизни, после чего следует период максимум в восемь дней для завершения начальной предварительной проверки. отчет. Обо всех других СНЯ будет сообщено в течение максимум 15 дней после того, как спонсор впервые узнает о серьезных нежелательных явлениях.

9.2.3 Предполагаемые неожиданные серьезные побочные реакции (SUSAR) Неприменимо. 9.3 Годовой отчет по безопасности Неприменимо. 9.4 Последующее наблюдение за нежелательными явлениями Все НЯ, связанные с исследуемым медицинским продуктом, будут наблюдаться до тех пор, пока они не уменьшатся или пока не будет достигнута стабильная ситуация. В зависимости от события, последующее наблюдение может потребовать дополнительных анализов или медицинских процедур по показаниям и/или направления к терапевту или медицинскому специалисту. О СНЯ необходимо сообщать до конца исследования в Нидерландах, как это определено в протоколе.

9.5 Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) Независимый внешний Совет по мониторингу безопасности данных, состоящий из экспертов, создаваться не будет.

10 СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Общая цель этого исследования — выяснить, можно ли использовать PerfusiX-Imaging для определения межсегментарных плоскостей.

10.1 Второстепенный(е) параметр(ы) исследования Общее количество междолевых и межсегментарных плоскостей, обнаруженных с помощью PerfusiX-Imaging, которые соответствуют междолевым и межсегментарным плоскостям, обнаруженным с помощью ICG-флуоресцентной визуализации и хирургического глаза (описательная статистика, процент).

10.2 Другие параметры исследования Неприменимо. 10.3 Промежуточный анализ (если применимо) Не ​​применимо.

11 ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ 11.1 Заявление о регламенте Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (Форталеза, Бразилия, поправка 2013 г.) и в соответствии с Законом о медицинских исследованиях с участием человека (ВМО) и другими руководящими принципами, правилами и законами. Протокол составлен, и исследование будет проводиться в соответствии с Гармонизированным трехсторонним руководством ICH по надлежащей клинической практике. Протокол будет одобрен местным, региональным или национальным комитетом по этике.

11.2 Набор и согласие Набор осуществляется оперирующим хирургом пациента. Всех испытуемых информируют и спрашивают их согласие. Минимальное время между первым визитом к врачу и операцией составляет 2 недели, в результате чего минимальное время рассмотрения составляет 2 недели.

Письменное информированное согласие должно быть получено для всех пациентов, включенных в исследование, до их регистрации в исследовании. Пациентам должна быть предоставлена ​​адекватная возможность прочитать информацию и узнать о деталях исследования до того, как будет дано согласие. Это означает, что письменная форма информированного согласия будет подписана и датирована лично пациентом. Заявление об информированном согласии будет подписано и датировано исследователем впоследствии, и пациент получит копию. Главный врач каждого пациента будет проинформирован о включении пациента в исследование.

11.3 Возражение несовершеннолетних или недееспособных субъектов (если применимо) Неприменимо. 11.4 Оценка пользы и риска, принадлежность к группе Все пациенты, включенные в исследование, будут подвергаться лечению, сравнимому с лечением пациентов, не включенных в исследование. Разница между включенными и не включенными пациентами заключается в более длительном времени операции. Длительное время операции может увеличить риск для пациентов (например, инфекция (хотя она довольно минимальна) и длительный наркоз. Результаты не сразу приносят пользу пациентам, включенным в это исследование, но могут помочь будущим пациентам улучшить результаты лечения.

11.5 Компенсация за травму

Спонсор/исследователь застрахован от ответственности в соответствии со статьей 7 ВМО. Спонсор (также) имеет страховку, соответствующую законодательным требованиям Нидерландов (Статья 7 ВМО). Эта страховка обеспечивает покрытие ущерба субъектам исследования в результате травм или смерти, вызванных исследованием. Общая сумма страховки следующая:

1. Максимум €650.000 (т.е. шестьсот пятьдесят тысяч евро) за смерть или телесные повреждения для каждого субъекта, который участвует в этом текущем исследовании;
2. Максимум €5.000.000 (т.е. пять миллионов пятьсот тысяч евро) в случае смерти или травмы для всех субъектов, которые участвуют в этом текущем исследовании;
3. Максимум €7.500.000 (т.е. семь миллионов пятьсот тысяч евро) за общий ущерб, возникший у участника исследования, проведенного Медицинским центром Леуварден. Акт в каждом году страхового покрытия.

Страхование распространяется на ущерб, который становится очевидным во время обучения или в течение 4 лет после окончания обучения.

11.6 Поощрения (если применимо) Не ​​применимо. 12 АДМИНИСТРАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ, МОНИТОРИНГ И ПУБЛИКАЦИЯ 12.1 Обработка и хранение данных и документов Данные пациентов будут обрабатываться конфиденциально, и для связи с данные конкретному пациенту. Данные, которые можно связать с конкретным пациентом, будут храниться отдельно. Главный исследователь хранит ключ к коду. Обработка персональных данных соответствует Общему регламенту ЕС по защите данных и Закону Нидерландов об осуществлении Общего регламента по защите данных (на голландском языке: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Эти данные будут храниться на конкретном сайте не менее пятнадцати лет. Для настройки программного обеспечения инженер-программист ZiuZ Research BV может иметь доступ только к изображениям.

12.2 Мониторинг и обеспечение качества Неприменимо. 12.3 Поправки

Поправки – это изменения, вносимые в исследование после получения положительного заключения аккредитованного METC. Обо всех изменениях будет сообщено в METC, давшее положительное заключение. «Существенная поправка» определяется как поправка к условиям заявки METC, протоколу или любой другой сопроводительной документации, которая может в значительной степени повлиять на:

• безопасность или физическую или психическую неприкосновенность субъектов испытания;
• научная ценность исследования;
• проведение или управление судебным разбирательством; или
• качество или безопасность любого вмешательства, использованного в исследовании. Обо всех существенных поправках будет сообщено METC и компетентному органу. Несущественные поправки не будут доведены до сведения аккредитованного METC и компетентного органа, но будут зарегистрированы и зарегистрированы спонсором.

12.4 Годовой отчет о ходе работы Спонсор/исследователь будет представлять краткий отчет о ходе исследования в аккредитованный METC один раз в год. Будет предоставлена ​​информация о дате включения первого субъекта, количестве включенных субъектов и количестве субъектов, завершивших исследование, серьезных нежелательных явлениях/серьезных нежелательных реакциях, других проблемах и поправках.

12.5 Отчет о временной остановке и (преждевременном) окончании исследования Исследователь/спонсор уведомит аккредитованный METC об окончании исследования в течение 8 недель. Окончание исследования определяется как последний визит последнего пациента. Спонсор немедленно уведомит METC о временной остановке исследования, включая причину такого действия. В случае досрочного прекращения исследования спонсор уведомляет аккредитованный METC в течение 15 дней, включая причины досрочного прекращения. В течение одного года после окончания исследования исследователь/спонсор представляет окончательный отчет об исследовании с результатами исследования, включая любые публикации/рефераты исследования, в аккредитованный METC.

12.6 Публичное раскрытие информации и политика публикации Финансовым спонсором исследования является LIMIS Development BV (главный исследователь, д-р. Э. К. Бурма). Нет ограничений на публикацию; исследование зарегистрировано в открытом реестре испытаний (clinicaltrials.gov) и с номером CCMO NL82338.099.22.

13 СТРУКТУРНЫЙ АНАЛИЗ РИСКА 13.1 Возможные проблемы

1. Уровень знаний о механизме действия NA
2. Предыдущее воздействие на человека тестируемого продукта (продуктов) и/или продуктов с аналогичным биологическим механизмом Н/П
3. Можно ли индуцировать первичный или вторичный механизм у животных и/или в клеточном материале человека ex-vivo? нет данных
4. Селективность механизма воздействия на ткань у животных и/или человека Нет данных
5. Анализ потенциального эффекта NA
6. Фармакокинетические соображения Нет данных
7. Исследуемая популяция NA
8. Взаимодействие с другими продуктами Нет данных
9. Предсказуемость эффекта Нет данных
10. Можно ли управлять эффектами? нет данных