Imaging a contrasto con speckle laser toracoscopico per resezioni di segmenti (PORTION-I)

INTRODUZIONE E RAZIONALE 1.1 Introduzione generale Nonostante i recenti importanti miglioramenti nella diagnosi, nella stadiazione e nel trattamento, il cancro del polmone rimane la principale causa di decessi correlati al cancro in tutto il mondo. Dalla dimostrazione di superiorità rispetto alla resezione polmonare sublobare, l'attuale standard di cura per il carcinoma polmonare piccolo è una lobectomia. In una lobectomia, uno dei tre lobi (polmone destro) o due (polmone sinistro) viene asportato. Sebbene efficace rispetto all'escissione radicale del tumore, la sostanziale perdita di tessuto polmonare può essere clinicamente rilevante, specialmente in combinazione con malattie polmonari frequentemente coesistenti. Ciò è reso possibile grazie all'imaging medico ad alta risoluzione (tomografia computerizzata) che consente ai chirurghi di localizzare con precisione piccoli tumori. Questo ha aperto la strada alla segmentectomia. La segmentectomia toracoscopica è una combinazione di un'adeguata resezione oncologica con proprietà di risparmio del tessuto polmonare ed è sempre più utilizzata a causa dei suoi numerosi vantaggi rispetto alle resezioni lobari. Le recidive locali dopo resezione chirurgica sono correlate alla lunghezza dei margini di sicurezza. Questi margini sono definiti da linee guida (2 cm per tumori > 2 cm o un margine che è grande almeno quanto il diametro del tumore per lesioni più piccole). Definendo il segmento che deve essere asportato prima dell'intervento, la chiave per il successo della segmentectomia polmonare è riconoscere successivamente intraoperatoriamente correttamente i piani intersegmentali. Sebbene il piano intersegmentale sia regolato da vene intersegmentali, sarebbe impossibile rilevare e seguire queste vene nel parenchima polmonare distale, pertanto è obbligatorio identificare il piano intersegmentale prima di dividere il parenchima polmonare.

1.2 Metodi di rilevamento del piano intersegmentale Il modo convenzionale e più comune per identificare intraoperatoriamente il piano intersegmentale utilizza un metodo di ventilazione convenzionale (tecnica di gonfiaggio/sgonfiaggio). Il segmento bersaglio può essere isolato dal resto del lobo gonfiando selettivamente i segmenti residui lasciando il segmento bersaglio atelettasico o, al contrario, può essere selettivamente gonfiato lasciando il resto del lobo atelettasico. Un limite di questa metodica è lo spazio limitato di manovra durante la chirurgia video-assistita.

Più recentemente, sono stati sviluppati approcci di chirurgia guidata da immagini basate sull'imaging ottico per identificare intraoperatoriamente i piani intersegmentali. Con la crescente disponibilità di sistemi di imaging a fluorescenza endoscopica arriva la popolarità dell'imaging a fluorescenza in tutti i campi chirurgici. Ciò ha portato allo sviluppo del blu di metilene per l'identificazione del piano intersegmentale. Tuttavia, l'approccio più comune è l'uso dell'imaging di fluorescenza verde indocianina (ICG). L'imaging ICG-fluorescenza si basa sull'eccitazione dell'ICG, che è un agente di contrasto esogeno che viene iniettato per via endovenosa. L'ICG si lega alle proteine ​​del sangue che iniziano a circolare e vengono escrete attraverso il fegato.

L'ICG consente al chirurgo di identificare chiaramente i piani intersegmentali dopo la legatura dell'arteria principale di alimentazione. Questo metodo mostra un grande potenziale ma presenta dei limiti. La principale limitazione è l'uso di un mezzo di contrasto esogeno. Dopo l'iniezione, l'ICG ha solo una "finestra temporale di imaging" molto limitata (minuti) in cui le immagini possono essere utilizzate per determinare i piani intersegmentali. In pratica, ciò significa che il chirurgo contrassegna rapidamente il piano intersegmentale utilizzando un dispositivo energetico. In una situazione ideale il chirurgo ha tutto il tempo necessario per questa azione. Inoltre, l'uso del colorante limita la ripetibilità delle misurazioni a causa dell'ICG a riposo, del tempo extra in sala operatoria richiesto per l'iniezione, il lavaggio e il lavaggio del colorante, nonché la modifica delle impostazioni della telecamera.

1.3 Imaging con contrasto laser speckle per il rilevamento del piano intersegmentale L'imaging a fluorescenza ICG è una tecnica di imaging della perfusione che può aiutare a identificare il piano intersegmentale sulla base di una differenza di perfusione creata dalla legatura dell'arteria principale di alimentazione del segmento di interesse. Dopo la legatura, l'ICG viene infuso. La distribuzione dell'ICG viene visualizzata sul monitor, utilizzando un sistema di telecamere nel vicino infrarosso. Il segmento isolato non mostrerà alcun segnale fluorescente e sarà pertanto identificabile mediante ICG. L'imaging con contrasto laser (LSCI) è una tecnica di imaging della perfusione che sembra avere casi d'uso simili all'ICG con l'ulteriore vantaggio di non utilizzare il contrasto esogeno. LSCI. La prima applicazione biomedica di LSCI è stata segnalata nel 1981 da Fercher e Briers. La tecnica proposta da Fercher e Briers non era in tempo reale e aveva i suoi limiti pratici dovuti all'uso di sistemi non digitali che ne impedivano l'uso clinico. Il primo vero aumento della velocità verso l'acquisizione e l'elaborazione di immagini quasi in tempo reale è avvenuto negli anni Novanta con l'introduzione della fotografia digitale. Generalmente, i componenti richiesti sono un diodo laser a bassa potenza, un diffusore, una fotocamera digitale e un software di elaborazione.

I ricercatori hanno ipotizzato che un dispositivo di imaging laser speckle endoscopico potrebbe superare i limiti dell'imaging ICG-fluorescenza e potrebbe quindi essere un'aggiunta molto utile nel rilevamento del piano intersegmentale. PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Paesi Bassi) è un dispositivo di imaging a contrasto laser endoscopico che è stato sviluppato presso il Medical Center Leeuwarden dal 2014. LSCI non è mai stato utilizzato per identificare i piani intersegmentali, tuttavia, sulla base delle somiglianze tra LSCI e ICG-fluorescenza e la loro capacità di visualizzare le differenze nella perfusione tissutale, si ritiene che questo nuovo approccio di imaging sia efficace e potenzialmente potrebbe essere utilizzato come standard -di-cura.

1.4 Il principio di base dell'imaging a contrasto laser speckle I modelli speckle sono i modelli di interferenza casuale che sorgono quando la luce coerente viene retrodiffusa da un mezzo di diffusione come il tessuto biologico. Le lunghezze del percorso ottico leggermente diverse fanno sì che le onde raggiungano l'osservatore in fasi reciproche casuali, risultando rispettivamente in punti luminosi e scuri. L'immagine macchiolina è costituita da macchioline statiche e dinamiche. Le macchioline statiche sono macchioline che non cambiano nel tempo, mentre le macchioline dinamiche cambiano nel tempo a causa dell'effetto Doppler ottico. I puntini dinamici contengono informazioni sul movimento dell'oggetto o sul movimento delle particelle all'interno dell'oggetto.

Per essere in grado di rilevare un cambiamento nella configurazione delle macchie, il tempo di esposizione della telecamera deve essere dell'ordine del tempo di decorrelazione delle macchie, provocando un offuscamento della configurazione delle macchie registrata. È questa sfocatura che viene utilizzata per calcolare il contrasto speckle K utilizzando la seguente formula:

K=σ/() Dove σ è la deviazione standard dell'intensità I rispetto all'intensità mediacalcolato su una finestra nello spazio o nel tempo. Il contrasto spaziale utilizza un'area di più pixel in un fotogramma, come si può vedere nell'angolo in basso a sinistra della Figura 4. Per risultati ottimali è stata suggerita una dimensione della finestra di 5 x 5 o 7 x 7 pixel10. Poiché il contrasto spaziale diminuisce la risoluzione spaziale, tuttavia, questo metodo ha un'elevata risoluzione temporale. Temporal LSCI utilizza lo stesso pixel in più fotogrammi per calcolare il contrasto in una finestra temporale. Il contrasto temporale ha un'alta risoluzione spaziale e una bassa risoluzione temporale. Per il contrasto spaziale questo è il contrario e quindi può essere vantaggioso se combinato in un cosiddetto contrasto spazio-temporale. La scelta della risoluzione dovrebbe basarsi sulla necessità di un'elevata risoluzione temporale o spaziale.

Se il tempo di esposizione del rivelatore è più breve del tempo di fluttuazione dell'intensità dei granelli, la deviazione standard σ è uguale all'intensità mediache teoricamente risulta in un valore di contrasto di K=1. Se è presente movimento e il tempo di esposizione del rilevatore è dell'ordine o più lungo del tempo di fluttuazione, l'immagine sarà sfocata, il che significa che la deviazione standard σ sarà piccola rispetto all'intensità mediache si traduce in una perdita di contrasto, quindi 0≥K<1. Altri nomi per lo stesso principio di LSCI sono laser speckle imaging (LSI), laser speckle perfusion imaging (LSPI) e laser speckle contrast analysis (LASCA) come è stato chiamato dai primi utenti.

1.5 Razionale per lo studio PORTION-I I ricercatori ipotizzano che PerfusiX-Imaging possa aiutare a migliorare l'identificazione del piano intersegmentale durante la segmentectomia toracoscopica. L'attuale identificazione intraoperatoria dell'intersegmentale durante le resezioni segmentali si basa su indicatori clinici soggettivi, vale a dire l'occhio del chirurgo e l'imaging a fluorescenza ICG. L'imaging ICG-fluorescenza è considerato un miglioramento sostanziale rispetto al solo occhio dei chirurghi, tuttavia, questo approccio presenta diverse limitazioni. Il più importante è il breve periodo di imaging effettivo, il che significa che il chirurgo ha solo un tempo molto limitato per contrassegnare i piani intersegmentali. Inoltre, utilizzando PerfusiX-Imaging, il chirurgo non deve affrontare un breve periodo di imaging effettivo. Ciò consente l'identificazione in tempo reale del segmento, senza la necessità di contrassegnare i piani con un dispositivo energetico. In questo studio prospettico di fattibilità osservazionale, i ricercatori mirano a determinare se PerfusiX-Imaging è in grado di identificare con successo i segmenti polmonari. Poiché al momento non ci sono resezioni segmentali eseguite nel Medical Center Leeuwarden, gli investigatori immagineranno il piano interlobare durante una lobectomia superiore sinistra o destra in 10 pazienti. Inoltre, gli investigatori immagineranno il segmento sublobare in questi pazienti durante la preparazione per la lobectomia.

3. DISEGNO DELLO STUDIO Il presente studio è uno studio prospettico osservazionale monocentrico presso il Medical Center Leeuwarden. Verranno inclusi un totale di 10 pazienti sottoposti a lobectomia superiore sinistra o superiore destra (vedere la sezione 4 "Popolazione in studio"). AI pazienti, dopo il consenso informato scritto, saranno sottoposti al normale programma standard di cura. Oltre a questo standard di cura, le mappe di perfusione 2D saranno generate da immagini acquisite con PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Paesi Bassi) in combinazione con un laparoscopio chirurgico standard e un sistema video (EndoEye, Olympus Medico, Amburgo, Germania). Questo è lo standard di cura per questi pazienti. Durante una procedura standard di lobectomia superiore, le arterie segmentali vengono identificate e legate una alla volta. Pertanto, gli investigatori possono creare mappe di perfusione dopo la legatura della prima arteria segmentale per identificare il segmento. Le immagini verranno mostrate al chirurgo dopo l'intervento. I piani interlobari e intersegmentali determinati mediante PerfusiX-Imaging saranno confrontati con i piani interlobari e intersegmentali determinati mediante ICG-Fluorescence imaging e l'occhio chirurgico.

5 TRATTAMENTO DEI SOGGETTI 5.1 Prodotto/trattamento sperimentale Il dispositivo medico sperimentale è un dispositivo medico di imaging che utilizza la LSCI come tecnologia per la perfusione di immagini per identificare i piani intersegmentali. Questa tecnologia è indicata in letteratura come imaging di contrasto laser speckle, analisi di contrasto laser speckle o imaging di perfusione laser speckle. Non vi è alcun cambiamento nel trattamento per i pazienti inclusi in questo studio. Il dispositivo di fluorescenza ICG (Olympus, Amburgo, Germania) è un dispositivo certificato CE utilizzato sull'etichetta.

5.2 Utilizzo su co-intervento (se applicabile) Non applicabile. 5.3 Farmaci di fuga (se applicabile) Non applicabile.

6 DISPOSITIVO SPERIMENTALE 6.1 Nome e descrizione del dispositivo medico sperimentale Il dispositivo sperimentale è ancora in fase di sviluppo e viene utilizzato solo a scopo di ricerca. L'imaging intraoperatorio verrà eseguito utilizzando una combinazione del nostro dispositivo e del sistema video endoscopico OTV-S300 (Olympus Surgical, Amburgo, Germania) con l'endoscopio EndoEye HD-II (Olympus Surgical, Amburgo, Germania).

6.1.1 Posizionamento in sala operatoria Il posizionamento del set-up di ricerca è al di fuori della zona sterile della sala operatoria (OR). Il cavo a fibre ottiche tra la sorgente di luce bianca e l'endoscopio sarà sostituito da un collegamento tra la sorgente di luce bianca e il dispositivo medico sperimentale.

6.2 Sintesi dei risultati degli studi non clinici Non è disponibile alcuna letteratura sul rilevamento del piano intersegmentale mediante LSCI. 6.3 Sintesi dei risultati degli studi clinici Non è disponibile alcuna letteratura sul rilevamento del piano intersegmentale mediante LSCI. 6.4 Riepilogo dei rischi e dei benefici noti e potenziali Vedere IMDD (Versione 1.1, novembre 2020, sezione 5) per un riepilogo dei rischi e dei benefici noti e potenziali della LSCI endoscopica.

7 PRODOTTO NON IN SPERIMENTAZIONE 7.1 Nome e descrizione del/dei prodotto/i non in studio 7.1.1 Processore video chirurgico Olympus OTV-S300 L'OTV-S300 è un processore 2D/3D all-in-one e una sorgente luminosa per interventi chirurgici endoscopici. È in grado di effettuare osservazioni 2D e 3D racchiuse in un sistema compatto per un flusso di lavoro semplificato. Ha un pannello touch LCD che consente di preimpostare per una facile preparazione e manutenzione. Ha una sorgente luminosa a LED che produce una buona riproduzione naturale dei colori con la combinazione di processi di imaging avanzati. Ha l'osservazione della luce spettrale con imaging a banda stretta e due modalità di osservazione IR. Una descrizione dettagliata dell'interfaccia tra PerfusiX-Imaging e OTV-S300 è disponibile nell'IMDD (versione 1.1, novembre 2020, sezione 1).

7.1.2 Il videoscopio EndoEye HD II offre l'innovativa combinazione di chip distale (chip-on-the-tip) e tecnologia ad alta definizione per fornire ai chirurghi immagini eccellenti durante l'imaging endoscopico. L'HDII supporta l'imaging a banda stretta. Un design ottico avanzato offre una maggiore profondità di campo, eliminando la necessità della messa a fuoco manuale e altre caratteristiche dell'oscilloscopio includono uno zoom digitale e una funzione di riscaldamento senza nebbia. L'endoscopio è completamente autoclavabile e il design all-in-one integra il cavo luce e il sistema della telecamera nell'endoscopio per una migliore ergonomia e una configurazione più semplice. Una descrizione dettagliata dell'interfaccia tra PerfusiX-Imaging e EndoEye HD II è disponibile nell'IMDD (versione 1.1, novembre 2020, sezione 1) 7.1.3 Sistema di fluorescenza ICG Olympus Il sistema di fluorescenza ICG è prodotto da Olympus. La sorgente luminosa richiesta per l'eccitazione dell'ICG è il CLS-S200-IR che funziona in combinazione con il processore video OTV-S300. La testina video Olympus CH-S200 in combinazione con il telescopio IR Olympus è la configurazione dell'endoscopio. Questa è la combinazione più tradizionale di testa della telecamera - ottica rispetto a EndoEye. Questo sistema è installato nel MCL secondo il protocollo ICG riportato nell'allegato K6.16 7.2 Sintesi dei risultati degli studi non clinici Non applicabile. 7.3 Sintesi dei risultati degli studi clinici È stato riportato che l'imaging ICG-fluorescenza determina i piani intersegmentali. Un recente studio di Sun et al. ha confrontato il metodo di gonfiaggio-sgonfiaggio e l'imaging ICG-fluorescenza per la determinazione del piano intersegmentale in 19 pazienti13. I loro risultati mostrano che entrambi i metodi erano in totale concordanza per quanto riguarda la demarcazione intersegmentale. Altri studi riportano gruppi di pazienti più ampi. Ad esempio Pischik et al. ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'imaging con fluorescenza ICG in 86 pazienti6. Sono stati in grado di rilevare bordi di fluorescenza ben definiti nel 95,6% dei casi e hanno avuto una buona spiegazione del motivo per cui il 4,4% ha fallito. Hanno concluso che l'imaging con fluorescenza ICG è un metodo sicuro ed efficace per la verifica dei confini dei segmenti anatomici. Uno studio di fattibilità su 149 pazienti di Matsuura et al. ha inoltre concluso che la fluorescenza ICG è fattibile ed efficace con una linea intersegmentale visibile solo nel 98% dei pazienti14.

7.4 Riepilogo dei rischi e dei benefici noti e potenziali Non applicabile. 7.5 Descrizione e giustificazione della via di somministrazione e del dosaggio Vedere l'allegato K6.16 7.6 Dosaggi, modifiche del dosaggio e metodo di somministrazione Vedere l'allegato K6.16 7.7 Preparazione ed etichettatura del medicinale non sperimentale Vedere l'allegato K6.16 7.8 Responsabilità del farmaco Non applicabile.

8 METODI 8.1 Parametri/endpoint dello studio 8.1.1 Parametro/endpoint dello studio A causa del carattere esplorativo di questo studio, non esiste una gerarchia formale nei rispettivi endpoint di questo studio. In questo, tutti gli endpoint si aggiungeranno alla valutazione complessiva della fattibilità del feedback visivo derivato dall'imaging PerfusiX.

Gli investigatori esamineranno la capacità di PerfusiX-Imaging di rilevare i piani interlobari e intersegmentali.

Oltre a ciò, gli investigatori valuteranno la conformità della posizione dei piani interlobari e intersegmentali come indicato dall'imaging PerfusiX, rispetto alla posizione dei piani come indicato dalle modalità standard di cura, ovvero fluorescenza ICG imaging e l'occhio chirurgico.

Gli investigatori misureranno il tempo necessario per l'acquisizione di immagini con PerfusiX-Imaging per acquisire il feedback visivo per il chirurgo.

Per valutare ulteriormente la fattibilità, i ricercatori determineranno i valori di cut-off con la massima sensibilità e specificità per quanto riguarda il livello di perfusione del tessuto polmonare.

L'interpretabilità del feedback visivo fornito da PerfusiX-Imaging da parte dell'utente finale sarà valutata per ottenere un senso di usabilità per il chirurgo.

8.1.2 Altri parametri/endpoint dello studio (se applicabile)

- Non applicabile 8.2 Randomizzazione, accecamento e assegnazione del trattamento Il presente studio è un centro singolo non randomizzato, non in cieco, prospettico, in cui tutti i pazienti sono programmati per sottoporsi a lobectomia secondo le cure standard. Non vi è alcuna differenza nella procedura terapeutica tra i pazienti inclusi.

8.3 Procedure dello studio 8.3.1 Procedura di inclusione I potenziali pazienti eleggibili sono identificati dal loro medico curante (in olandese: hoofdbehandelaar). Il medico curante valuterà l'ammissibilità controllando i criteri di ingresso e di esclusione sulla base dei dati disponibili (secondo i paragrafi 4.2 e 4.3). Se un paziente risulta essere idoneo a partecipare allo studio, riceverà informazioni orali sullo studio durante una visita standard presso la clinica ambulatoriale, diversi giorni prima della procedura chirurgica. Inoltre, riceverà informazioni scritte sullo studio (insieme alle informazioni standard) dall'assistente medico dopo la visita al chirurgo curante e gli verrà chiesto di prendere in considerazione la partecipazione. I pazienti saranno informati sullo scopo dello studio, sulle procedure e sui rischi associati prima dell'arruolamento nello studio. Inoltre, i pazienti saranno informati della massima riservatezza dei loro dati.

Due settimane dopo aver ricevuto le informazioni sullo studio, i pazienti possono informare il proprio medico curante o il personale di segreteria del Dipartimento di Chirurgia della Chirurgia MCL di persona, per telefono, posta o e-mail per confermare la loro disponibilità a partecipare a questo studio . Quando i pazienti accettano di partecipare, viene ottenuto il consenso informato scritto firmato. Per informazioni più specifiche sul consenso informato, vedere il capitolo 11.2.

8.3.2 Protocollo di acquisizione delle immagini Il paziente verrà trattato secondo il piano di trattamento stabilito dal medico curante. La procedura chirurgica viene eseguita come ritenuto opportuno dal chirurgo. Il protocollo di acquisizione delle immagini viene eseguito sul lobo da asportare come descritto nella Tabella 1. Ci saranno due momenti di imaging LSCI durante l'intervento chirurgico. Questi momenti di imaging verranno eseguiti dopo la legatura della vascolarizzazione segmentale, ma prima della somministrazione di ICG. In questo modo, la registrazione si basa esclusivamente sul feedback visivo di Laser Speckle Imaging e non ci saranno pregiudizi basati sull'interpretazione dell'ICG. Il chirurgo non sarà in grado di vedere le immagini LSCI durante la procedura. Il ricercatore LSCI presente in sala operatoria guiderà verbalmente il chirurgo solo per quanto riguarda il posizionamento del cannocchiale al fine di acquisire immagini utilizzabili per l'analisi. Il ricercatore non comunicherà alcuna interpretazione in merito alla posizione e alle deminenze dell'aereo. A seconda della procedura, è possibile effettuare una terza misurazione nel caso in cui venga isolato un segmento aggiuntivo. Inoltre, verrà eseguita l'imaging ICG. I momenti di imaging sono (1) dopo la legatura delle prime arterie segmentali nel lobo da asportare, (2) dopo il taglio facoltativo di altre arterie segmentali nel lobo da asportare e (3) dopo la legatura di tutte le arterie di il lobo da asportare. Le immagini LSCI non verranno mostrate al chirurgo operativo durante l'intervento chirurgico, ma saranno riviste dal chirurgo operativo al termine della procedura.

8.4 Ritiro di singoli soggetti I soggetti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento prima dell'intervento chirurgico per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. Lo sperimentatore può decidere di ritirare un soggetto dallo studio per motivi medici urgenti.

8.4.1 Criteri specifici per il ritiro (se applicabile) I soggetti saranno ritirati dallo studio quando non verrà eseguito alcun intervento chirurgico. 8.5 Sostituzione di singoli soggetti dopo il ritiro I pazienti che si sono ritirati saranno sostituiti in questo studio. 8.6 Follow-up dei soggetti ritirati dal trattamento Non applicabile. 8.7 Interruzione anticipata dello studio 8.7.1 Interruzione basata su aspetti di sicurezza Non applicabile 8.7.2 Interruzione basata su altri aspetti Lo studio sarà sospeso sulla base di considerazioni mediche o etiche urgenti come deciso dai ricercatori principali. In caso di cessazione dello studio, l'istituzione, le autorità regolatorie, il CCMO e il METC del centro studi saranno informati.

9 MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA 9.1 Interruzione temporanea per motivi di sicurezza del soggetto In conformità con la sezione 10, comma 4 del WMO, lo sponsor sospenderà lo studio se vi è motivo sufficiente che la continuazione dello studio metta a repentaglio la salute o la sicurezza del soggetto. Lo sponsor notificherà senza indebito ritardo al METC accreditato l'interruzione temporanea, includendo il motivo di tale azione. Lo studio sarà sospeso in attesa di un'ulteriore decisione positiva da parte del METC accreditato. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

9.2 AE, SAE 9.2.1 Eventi avversi (AE) Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante lo studio, considerata o meno correlata al prodotto sperimentale. Verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff.

9.2.2 Eventi avversi gravi (SAE) Un evento avverso grave è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che

• provoca la morte;
• è in pericolo di vita (al momento dell'evento);
• richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero esistente dei pazienti;
• comporta disabilità o incapacità persistenti o significative;
• è un'anomalia congenita o un difetto congenito; o
• qualsiasi altro evento medico importante che non ha portato a nessuno degli esiti sopra elencati a causa di un intervento medico o chirurgico, ma che avrebbe potuto essere basato su un giudizio appropriato da parte dello sperimentatore.

Un ricovero ospedaliero elettivo non sarà considerato un evento avverso grave.

Lo sponsor segnalerà gli SAE attraverso il portale web ToetsingOnline al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro sette giorni dalla prima conoscenza per gli SAE che provocano la morte o sono in pericolo di vita, seguiti da un periodo massimo di otto giorni per completare il preliminare iniziale rapporto. Tutti gli altri SAE saranno segnalati entro un periodo massimo di 15 giorni dopo che lo sponsor è venuto a conoscenza per la prima volta degli eventi avversi gravi.

9.2.3 Reazioni avverse gravi inattese sospette (SUSAR) Non applicabile. 9.3 Relazione annuale sulla sicurezza Non applicabile. 9.4 Follow-up degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi correlati al prodotto medico sperimentale saranno seguiti fino alla loro riduzione o fino al raggiungimento di una situazione stabile. A seconda dell'evento, il follow-up può richiedere ulteriori esami o procedure mediche come indicato e/o l'invio al medico generico oa un medico specialista. Gli SAE devono essere segnalati fino alla fine dello studio nei Paesi Bassi, come definito nel protocollo.

9.5 Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMB) Non sarà istituito un comitato esterno indipendente di esperti per il monitoraggio della sicurezza dei dati.

10 ANALISI STATISTICA Lo scopo generale di questo studio è vedere se PerfusiX-Imaging può essere utilizzato per determinare i piani intersegmentali.

10.1 Parametri dello studio secondario Il numero totale di piani interlobari e intersegmentali rilevati utilizzando PerfusiX-Imaging che sono in concordanza con i piani interlobari e intersegmentali rilevati utilizzando l'imaging a fluorescenza ICG e l'occhio chirurgico (statistiche descrittive, percentuale).

10.2 Altri parametri dello studio Non applicabile. 10.3 Analisi intermedia (se applicabile) Non applicabile.

11 CONSIDERAZIONI ETICHE 11.1 Dichiarazione del regolamento Lo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (Fortaleza, Brasile, emendamento del 2013) e in conformità con il Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) e altre linee guida, regolamenti e leggi. Il protocollo è stato scritto e lo studio sarà condotto secondo la linea guida tripartita armonizzata ICH per la buona pratica clinica. Il protocollo sarà approvato dai Comitati Etici Locali, Regionali o Nazionali.

11.2 Reclutamento e consenso Il reclutamento viene effettuato dal chirurgo che opera il paziente. Tutti i soggetti sono informati e viene chiesto il loro consenso. Il tempo minimo tra il primo appuntamento con il medico e l'intervento chirurgico è di 2 settimane, il che si traduce in un tempo minimo di 2 settimane per considerazione.

Il consenso informato scritto deve essere ottenuto per tutti i pazienti inclusi nello studio prima che vengano registrati nello studio. I pazienti devono avere un'adeguata opportunità di leggere le informazioni e informarsi sui dettagli dello studio prima che venga dato il consenso. Ciò implica che il modulo di consenso informato scritto sarà firmato e datato personalmente dal paziente. La dichiarazione di consenso informato sarà successivamente firmata e datata dallo sperimentatore e il paziente ne riceverà una copia. Il medico di base di ciascun paziente sarà informato dell'arruolamento del paziente nello studio.

11.3 Obiezione da parte di minori o soggetti incapaci (se applicabile) Non applicabile. 11.4 Valutazione dei benefici e dei rischi, parentela con il gruppo Tutti i pazienti inclusi nello studio saranno trattati in modo comparabile con i pazienti non inclusi nello studio. La differenza tra i pazienti non inclusi e quelli inclusi è il tempo operatorio prolungato. Il tempo operatorio prolungato può aumentare il rischio per i pazienti (ad es. infezione (sebbene questo sia piuttosto minimo) e narcosi prolungata. I risultati non giovano immediatamente ai pazienti inclusi in questo studio, ma potrebbero aiutare i futuri pazienti a migliorare l'esito del paziente.

11.5 Risarcimento per infortunio

Lo sponsor/ricercatore ha un'assicurazione di responsabilità civile conforme all'articolo 7 dell'OMM. Lo sponsor ha (anche) un'assicurazione conforme ai requisiti legali nei Paesi Bassi (articolo 7 WMO). Questa assicurazione fornisce copertura per danni ai soggetti della ricerca a causa di lesioni o morte causate dallo studio. Gli importi totali dell'assicurazione sono i seguenti:

1. Un massimo di € 650.000 (vale a dire seicentocinquantamila euro) per morte o lesioni per ogni soggetto che partecipa a questa ricerca in corso;
2. Un massimo di € 5.000.000 (cioè. cinque milioni e cinquecentomila euro) per morte o lesioni per tutti i soggetti che partecipano a questa ricerca in corso;
3. Un massimo di € 7.500.000 (cioè. sette milioni e cinquecentomila euro) per il danno totale che diventa evidente allo studio partecipante alla ricerca che è stata condotta dal Medical Center Leeuwarden. Atto in ogni anno di copertura assicurativa.

L'assicurazione si applica ai danni che si manifestano durante lo studio o entro 4 anni dalla fine dello studio.

11.6 Incentivi (se applicabili) Non applicabile. 12 ASPETTI AMMINISTRATIVI, MONITORAGGIO E PUBBLICAZIONE 12.1 Trattamento e conservazione dei dati e dei documenti I dati dei pazienti saranno trattati con riservatezza e verrà utilizzato un numero di identificazione codificato (numero di protocollo dello studio 'PORZIONE' seguito dal numero di inclusione (ad esempio PORZIONE01) per collegare il dati allo specifico paziente. I dati che possono essere collegati a un paziente specifico verranno archiviati separatamente. L'investigatore principale custodisce la chiave del codice. Il trattamento dei dati personali è conforme al regolamento generale sulla protezione dei dati dell'UE e alla legge olandese sull'attuazione del regolamento generale sulla protezione dei dati (in olandese: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Tali dati saranno conservati presso la specifica sede per almeno quindici anni. Per le regolazioni del software, un ingegnere del software di ZiuZ Research BV può avere accesso solo alle immagini.

12.2 Monitoraggio e assicurazione qualità Non applicabile. 12.3 Modifiche

Gli emendamenti sono modifiche apportate alla ricerca previo parere favorevole del METC accreditato. Tutte le modifiche saranno comunicate al METC che ha espresso parere favorevole. Una "modifica sostanziale" è definita come una modifica dei termini della domanda METC, o del protocollo o di qualsiasi altra documentazione di supporto, che può incidere in misura significativa:

• l'incolumità o l'integrità fisica o psichica dei soggetti del processo;
• il valore scientifico della sperimentazione;
• lo svolgimento o la gestione del processo; o
• la qualità o la sicurezza di qualsiasi intervento utilizzato nella sperimentazione. Tutte le modifiche sostanziali saranno notificate al METC e all'autorità competente. Le modifiche non sostanziali non saranno notificate al METC accreditato e all'autorità competente, ma saranno registrate e archiviate dallo sponsor.

12.4 Rapporto annuale sullo stato di avanzamento Lo sponsor/ricercatore presenterà una volta l'anno al METC accreditato un riepilogo dello stato di avanzamento della sperimentazione. Verranno fornite informazioni sulla data di inclusione del primo soggetto, numero di soggetti inclusi e numero di soggetti che hanno completato lo studio, eventi avversi gravi/reazioni avverse gravi, altri problemi e modifiche.

12.5 Interruzione temporanea e fine (prematura) del rapporto dello studio Lo sperimentatore/sponsor notificherà al METC accreditato la fine dello studio entro un periodo di 8 settimane. La fine dello studio è definita come l'ultima visita dell'ultimo paziente. Lo sponsor notificherà immediatamente al METC l'interruzione temporanea dello studio, includendo il motivo di tale azione. Nel caso in cui lo studio venga interrotto anticipatamente, lo sponsor ne darà comunicazione al METC accreditato entro 15 giorni, includendo i motivi dell'interruzione anticipata. Entro un anno dalla fine dello studio, lo sperimentatore/sponsor presenterà al METC accreditato un rapporto finale dello studio con i risultati dello studio, comprese eventuali pubblicazioni/abstract dello studio.

12.6 Divulgazione pubblica e politica di pubblicazione Lo sponsor finanziario dello studio è LIMIS Development BV (Principal Investigator dr. E.C. Boerma). Non ci sono restrizioni alla pubblicazione; lo studio è registrato in un registro pubblico di sperimentazione (clinicaltrials.gov) e con il numero CCMO NL82338.099.22.

13 ANALISI STRUTTURATA DEI RISCHI 13.1 Potenziali questioni di interesse

1. Livello di conoscenza del meccanismo d'azione NA
2. Precedente esposizione di esseri umani con il/i prodotto/i in esame e/o prodotti con un meccanismo biologico simile NA
3. Il meccanismo primario o secondario può essere indotto negli animali e/o nel materiale cellulare umano ex-vivo? N / A
4. Selettività del meccanismo per colpire i tessuti negli animali e/o nell'uomo NA
5. Analisi del potenziale effetto NA
6. Considerazioni farmacocinetiche NA
7. Popolazione in studio NA
8. Interazione con altri prodotti NA
9. Prevedibilità dell'effetto NA
10. Gli effetti possono essere gestiti? N / A