Je mozková inzulínová rezistence rysem biologie deprese u dospívajících

VÝCHODISKA: Velká depresivní porucha (MDD) je spojena s metabolickou dysfunkcí, včetně vyššího indexu tělesné hmotnosti a zvýšeného rizika diabetu 2. typu (T2D). Tento vztah je obousměrný, protože inzulinová rezistence je spojena s větší závažností depresivních symptomů a horšími kognicemi. Tyto vnořené vztahy mezi metabolickým a duševním zdravím podpořily přehodnocení MDD jako metabolické poruchy. V tomto kontextu byl inzulín v mozku implikován jako potenciální mediátor sjednocující mechanismy, které jsou základem metabolického a duševního zdraví. Existuje časný důkaz podporující tuto hypotézu; myši s mozkově specifickým knockoutem inzulinového receptoru vykazovaly chování podobné depresi, které bylo zvráceno léčbou inhibitory monoaminooxidázy, zatímco antidiabetická činidla, která mohou potenciálně překročit hematoencefalickou bariéru, prokázala počáteční slib v redukci symptomů deprese.

HYPOTÉZY: 1) Adolescenti s diagnózou MDD budou mít větší mozkovou inzulínovou rezistenci ve srovnání s odpovídajícími zdravými kontrolami. 2) Vyšší inzulinová rezistence mozku bude spojena se zvýšenou závažností onemocnění, horší kognitivní výkonností a horšími krátkodobými výsledky (tj. po 6 měsících) ve skupině s depresí. 3) Větší periferní inzulínová rezistence (měřená pomocí krevního testu nalačno) a jaterní a viscerální adipozita (měřená pomocí MRI) budou spojeny s větší mozkovou inzulínovou rezistencí.

PŘÍSTUP A METODIKA: Do studie bude vybráno 12 adolescentů s depresí (14 až 18 let) a 12 zdravých kontrol odpovídajících věku, pohlaví a BMI. V jednoduše zaslepeném crossover designu všech 24 účastníků podstoupí nalačno krevní test (glukóza, inzulín a c-peptid), po kterém bude následovat protokol působení mozkového inzulínu založený na MRI. To zahrnuje dvě vyšetření magnetickou rezonancí; jeden s intranazální inzulinovou stimulací (80 IU) a jeden s intranazálním placebem. Tento protokol využívá vlastnosti intranazálního inzulínu k vyvolání konektivity v klidovém stavu a změn krevního toku v mozku. Toho bude dosaženo pomocí 3 Tesla (3T) MRI skeneru, kde účastníci podstoupí T1 vážený strukturální sken s vysokým rozlišením, funkční MRI sken v klidovém stavu a sken značení arteriálního spinu. Jednovoxelová 1H-magnetická rezonanční spektroskopie bude také použita ke zkoumání změn hladin glutamátu ve frontálním a temporálním kortexu. Rozdíl ve změně vyvolaný intranazálním inzulínem ve srovnání se změnou s intranazálním placebem bude použit jako index aktivity inzulínu, protože jakýkoli rozdíl pozorovaný mezi placebem a inzulínem během této kontrolované manipulace bude pravděpodobně způsoben intranazálním inzulínem. THINC-it, krátké kognitivní hodnocení, bude také provedeno za účelem měření kognitivních funkcí ve vztahu ke změnám mozku vyvolaným inzulínem. K měření viscerální a jaterní adipozity bude také použit sken břišní povrchové cívky. Účastníci s depresí budou pozváni na šestiměsíční následnou návštěvu k opakovanému krevnímu testu nalačno spolu s klinickým a kognitivním hodnocením. Věk, pohlaví a BMI budou použity jako kovariáty ve všech analýzách.

VÝZNAM: Demonstrace narušeného působení inzulinu v mozku může poskytnout nový pohled na špatně pochopené mechanismy, které jsou základem vztahu mezi MDD a T2D. Důkazy o inzulinové rezistenci v raném stádiu nemoci mohou také identifikovat modifikovatelný rizikový faktor, na který lze cílit pomocí mozkových inzulinových senzibilizátorů v nejranějších stádiích nemoci. Tato práce, která leží na průsečíku psychiatrie, fyziologie a psychofarmakologie, má tedy potenciál generovat nové poznatky a zlepšit výsledky v oblasti významné neuspokojené potřeby.