Er hjerneinsulinresistens et trekk ved biologien til depresjon hos ungdom

BAKGRUNN: Major depressiv lidelse (MDD) er assosiert med metabolsk dysfunksjon, inkludert høyere kroppsmasseindeks og økt risiko for type 2 diabetes (T2D). Dette forholdet er toveis ettersom insulinresistens er assosiert med større alvorlighetsgrad av depressive symptomer og dårligere kognisjon. Disse nestede forholdene mellom metabolsk og mental helse har oppmuntret til en rekonseptualisering av MDD som en metabolsk lidelse. I denne sammenhengen har insulin i hjernen blitt implisert som en potensiell mediator som forener mekanismene som ligger til grunn for metabolsk og mental helse. Det er tidlig bevis som støtter denne hypotesen; Mus med hjernespesifikk knockout av insulinreseptor viste depresjonslignende oppførsel som ble reversert ved behandling med monoaminoksidasehemmere, mens antidiabetiske midler som potensielt kan krysse blod-hjerne-barrieren har vist et første løfte i å redusere depressive symptomer.

HYPOTESER: 1) Ungdom diagnostisert med MDD vil ha større hjerneinsulinresistens sammenlignet med matchede friske kontroller. 2) Større insulinresistens i hjernen vil være assosiert med økt alvorlighetsgrad av sykdom, dårligere kognitiv ytelse og dårligere kortsiktige utfall (dvs. etter 6 måneder) i depresjonsgruppen. 3) Større perifer insulinresistens (målt ved hjelp av fastende blodprøve) og hepatisk og visceral adipositas (målt ved hjelp av MR) vil være assosiert med større hjerneinsulinresistens.

TILNÆRING OG METODOLOGI: Tolv ungdommer med depresjon (14 til 18 år) og 12 friske kontroller som samsvarer med alder, kjønn og BMI vil bli rekruttert til studien. I en enkelt-blind crossover-design vil alle 24 deltakerne gjennomgå fastende blodprøver (glukose, insulin og c-peptid) etterfulgt av en MR-basert protokoll for hjerneinsulinvirkning. Dette inkluderer to MR-skanninger; en med intranasal insulinutfordring (80 IE) og en med intranasal placebo. Denne protokollen utnytter egenskapen til intranasal insulin for å indusere hviletilstandstilkobling og blodstrømsendringer i hjernen. Dette vil bli oppnådd ved hjelp av en 3 Tesla (3T) MR-skanner, hvor deltakerne vil gjennomgå en høyoppløselig T1-vektet strukturell skanning, en hviletilstand funksjonell MR-skanning og en arteriell spinnmerkingsskanning. Enkelt voxel 1H-magnetisk resonansspektroskopi vil også bli brukt for å undersøke endringer i glutamatnivåer i frontal og temporal cortex. Forskjellen i endring indusert av intranasal insulin sammenlignet med den med intranasal placebo vil bli brukt som en indeks for insulinaktivitet siden enhver forskjell observert mellom placebo og insulin under denne kontrollerte manipulasjonen sannsynligvis skyldes det intranasale insulinet. THINC-it, en kort kognitiv vurdering, vil også bli utført for å måle kognitiv funksjon i forhold til insulininduserte hjerneforandringer. En abdominal overflatespiralskanning vil også bli brukt for å måle visceral og hepatisk fett. Deltakere med depresjon vil bli invitert til et seks måneders oppfølgingsbesøk for å gjenta fastende blodprøver, sammen med kliniske og kognitive vurderinger. Alder, kjønn og BMI vil bli brukt som kovariater i alle analyser.

BETYDNING: Å demonstrere forstyrret hjerneinsulinvirkning kan gi ny innsikt i dårlig forstått mekanismer som ligger til grunn for forholdet mellom MDD og T2D. Bevis på hjernens insulinresistens tidlig i sykdomsforløpet kan også identifisere en modifiserbar risikofaktor som kan målrettes ved bruk av hjerneinsulinsensibilisatorer på de tidligste stadiene av sykdommen. Dermed har dette arbeidet som ligger i skjæringspunktet mellom psykiatri, fysiologi og psykofarmakologi potensial til å generere ny kunnskap og forbedre resultater i et område med betydelig udekket behov.