La resistenza all'insulina cerebrale è una caratteristica della biologia della depressione negli adolescenti?

BACKGROUND: Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è associato a disfunzione metabolica, tra cui un indice di massa corporea più elevato e un aumento del rischio di diabete di tipo 2 (T2D). Questa relazione è bidirezionale poiché l'insulino-resistenza è associata a una maggiore gravità dei sintomi depressivi e a una cognizione peggiore. Queste relazioni annidate tra salute metabolica e mentale hanno incoraggiato una riconcettualizzazione del disturbo depressivo maggiore come disturbo metabolico. In questo contesto, l'insulina nel cervello è stata implicata come potenziale mediatore che unifica i meccanismi alla base della salute metabolica e mentale. Ci sono prove iniziali a sostegno di questa ipotesi; i topi con knockout cerebrale specifico del recettore dell'insulina hanno mostrato un comportamento simile alla depressione che è stato invertito dal trattamento con inibitori delle monoaminossidasi, mentre gli agenti antidiabetici che possono potenzialmente attraversare la barriera emato-encefalica hanno mostrato una promessa iniziale nel ridurre i sintomi depressivi.

IPOTESI: 1) Gli adolescenti con diagnosi di MDD avranno una maggiore insulino-resistenza cerebrale rispetto ai controlli sani abbinati. 2) Una maggiore resistenza all'insulina cerebrale sarà associata a una maggiore gravità della malattia, prestazioni cognitive peggiori e peggiori risultati a breve termine (cioè a 6 mesi) nel gruppo della depressione. 3) Una maggiore insulino-resistenza periferica (misurata mediante analisi del sangue a digiuno) e adiposità epatica e viscerale (misurata mediante MRI) sarà associata a una maggiore insulino-resistenza cerebrale.

APPROCCIO E METODOLOGIA: Dodici adolescenti con depressione (da 14 a 18 anni) e 12 controlli sani abbinati per età, sesso e BMI saranno reclutati per lo studio. In un progetto crossover in singolo cieco, tutti i 24 partecipanti saranno sottoposti a analisi del sangue a digiuno (glucosio, insulina e c-peptide) seguiti da un protocollo basato sulla risonanza magnetica dell'azione dell'insulina cerebrale. Ciò include due scansioni MRI; uno con insulina intranasale (80 UI) e uno con placebo intranasale. Questo protocollo sfrutta la proprietà dell'insulina intranasale per indurre la connettività dello stato di riposo e i cambiamenti del flusso sanguigno nel cervello. Ciò sarà ottenuto utilizzando uno scanner MRI da 3 Tesla (3T), in cui i partecipanti saranno sottoposti a una scansione strutturale pesata in T1 ad alta risoluzione, una scansione MRI funzionale allo stato di riposo e una scansione di etichettatura dello spin arterioso. Verrà anche impiegata la spettroscopia di risonanza magnetica 1H a singolo voxel per esaminare i cambiamenti nei livelli di glutammato nella corteccia frontale e temporale. La differenza nel cambiamento indotto dall'insulina intranasale rispetto a quella con placebo intranasale sarà utilizzata come indice dell'attività insulinica poiché qualsiasi differenza osservata tra placebo e insulina durante questa manipolazione controllata è probabilmente dovuta all'insulina intranasale. THINC-it, una breve valutazione cognitiva, verrà eseguita anche per misurare la funzione cognitiva in relazione ai cambiamenti cerebrali indotti dall'insulina. Verrà utilizzata anche una scansione della bobina della superficie addominale per misurare l'adiposità viscerale ed epatica. I partecipanti con depressione saranno invitati per una visita di follow-up di sei mesi per ripetere le analisi del sangue a digiuno, insieme a valutazioni cliniche e cognitive. Età, sesso e BMI saranno usati come covariate in tutte le analisi.

SIGNIFICATO: Dimostrare l'azione interrotta dell'insulina cerebrale può fornire nuove intuizioni sui meccanismi poco conosciuti alla base della relazione tra MDD e T2D. La prova dell'insulino-resistenza cerebrale all'inizio del decorso della malattia può anche identificare un fattore di rischio modificabile che può essere preso di mira utilizzando sensibilizzanti all'insulina cerebrale nelle prime fasi della malattia. Pertanto, questo lavoro che si trova all'intersezione tra psichiatria, fisiologia e psicofarmacologia ha il potenziale per generare nuove conoscenze e migliorare i risultati in un'area di significativi bisogni insoddisfatti.