Är hjärninsulinresistens ett inslag i depressionens biologi hos ungdomar

BAKGRUND: Major depressiv sjukdom (MDD) är associerad med metabolisk dysfunktion, inklusive högre kroppsmassaindex och ökad risk för typ 2-diabetes (T2D). Detta förhållande är dubbelriktat eftersom insulinresistens är förknippat med större svårighetsgrad av depressiva symtom och sämre kognition. Dessa kapslade relationer mellan metabolisk och mental hälsa har uppmuntrat en rekonceptualisering av MDD som en metabolisk störning. I detta sammanhang har insulin i hjärnan varit inblandad som en potentiell mediator som förenar de mekanismer som ligger bakom metabolisk och mental hälsa. Det finns tidiga bevis som stödjer denna hypotes; Möss med hjärnspecifik knockout av insulinreceptorn uppvisade ett depressionsliknande beteende som vändes genom behandling med monoaminoxidashämmare, medan antidiabetiska medel som potentiellt kan passera blod-hjärnbarriären har visat ett första lovande för att minska depressiva symtom.

HYPOTES: 1) Ungdomar som diagnostiserats med MDD kommer att ha större hjärninsulinresistens i jämförelse med matchade friska kontroller. 2) Större insulinresistens i hjärnan kommer att vara associerad med ökad sjukdomsgrad, sämre kognitiva prestanda och sämre kortsiktiga resultat (dvs efter 6 månader) i depressionsgruppen. 3) Större perifer insulinresistens (mätt med fastande blodprov) och lever- och visceral fett (mätt med MRT) kommer att associeras med större hjärnans insulinresistens.

APPARAT OCH METODOLOGI: Tolv ungdomar med depression (14 till 18 år) och 12 friska kontroller som matchar ålder, kön och BMI kommer att rekryteras till studien. I en enkelblindad crossover-design kommer alla 24 deltagare att genomgå fastande blodprov (glukos, insulin och c-peptid) följt av ett MRT-baserat protokoll för hjärninsulinverkan. Detta inkluderar två MR-undersökningar; en med intranasal insulinutmaning (80 IE) och en med intranasal placebo. Detta protokoll utnyttjar egenskapen hos intranasalt insulin för att inducera anslutningar i vilotillstånd och blodflödesförändringar i hjärnan. Detta kommer att uppnås med hjälp av en 3 Tesla (3T) MRI-skanner, där deltagarna kommer att genomgå en högupplöst T1-viktad strukturell skanning, en funktionell MRT-skanning i vilotillstånd och en arteriell spinnmärkning. Single voxel 1H-magnetisk resonansspektroskopi kommer också att användas för att undersöka förändringar i glutamatnivåer i frontala och temporala cortex. Skillnaden i förändring inducerad av intranasalt insulin jämfört med den med intranasalt placebo kommer att användas som ett index för insulinaktivitet eftersom varje skillnad som observeras mellan placebo och insulin under denna kontrollerade manipulation sannolikt beror på det intranasala insulinet. THINC-it, en kort kognitiv bedömning, kommer också att utföras för att mäta kognitiv funktion i relation till insulininducerade hjärnförändringar. En spolskanning av buken kommer också att användas för att mäta visceral och hepatisk adiposity. Deltagare med depression kommer att bjudas in till ett sex månader långt uppföljningsbesök för att upprepa fastande blodprov, tillsammans med kliniska och kognitiva bedömningar. Ålder, kön och BMI kommer att användas som kovariater i alla analyser.

BETYDNING: Att demonstrera störd hjärninsulinverkan kan ge nya insikter i dåligt förstådda mekanismer som ligger till grund för sambandet mellan MDD och T2D. Bevis på hjärnans insulinresistens tidigt i sjukdomsförloppet kan också identifiera en modifierbar riskfaktor som kan riktas mot med hjälp av hjärninsulinsensibilisatorer i de tidigaste stadierna av sjukdomen. Således har detta arbete som ligger i skärningspunkten mellan psykiatri, fysiologi och psykofarmakologi potential att generera ny kunskap och förbättra resultat inom ett område med betydande otillfredsställt behov.