Czy insulinooporność mózgu jest cechą biologii depresji u nastolatków

TŁO: Duże zaburzenie depresyjne (MDD) wiąże się z zaburzeniami metabolicznymi, w tym wyższym wskaźnikiem masy ciała i zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2 (T2D). Zależność ta jest dwukierunkowa, ponieważ insulinooporność wiąże się z większym nasileniem objawów depresyjnych i gorszym poznaniem. Te zagnieżdżone związki między zdrowiem metabolicznym a zdrowiem psychicznym zachęciły do ​​rekonceptualizacji MDD jako zaburzenia metabolicznego. W tym kontekście insulina w mózgu została uznana za potencjalnego mediatora łączącego mechanizmy leżące u podstaw zdrowia metabolicznego i psychicznego. Istnieją wczesne dowody potwierdzające tę hipotezę; myszy ze specyficznym dla mózgu nokautem receptora insuliny wykazywały zachowania podobne do depresji, które zostały odwrócone przez leczenie inhibitorami monoaminooksydazy, podczas gdy środki przeciwcukrzycowe, które potencjalnie mogą przekraczać barierę krew-mózg, początkowo okazały się obiecujące w zmniejszaniu objawów depresyjnych.

HIPOTEZY: 1) Młodzież, u której zdiagnozowano MDD, będzie miała większą oporność na insulinę w mózgu w porównaniu do odpowiednio dobranych zdrowych osób z grupy kontrolnej. 2) Większa oporność mózgu na insulinę będzie związana z cięższym przebiegiem choroby, gorszymi zdolnościami poznawczymi i gorszymi wynikami krótkoterminowymi (tj. po 6 miesiącach) w grupie z depresją. 3) Większa insulinooporność obwodowa (mierzona za pomocą badań krwi na czczo) oraz otyłość wątrobowa i trzewna (mierzona za pomocą MRI) będzie związana z większą insulinoopornością mózgu.

PODEJŚCIE I METODOLOGIA: Dwunastu nastolatków z depresją (w wieku od 14 do 18 lat) i 12 zdrowych osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku, płci i BMI zostanie zrekrutowanych do badania. W krzyżowym projekcie z pojedynczą ślepą próbą wszyscy 24 uczestnicy zostaną poddani badaniom krwi na czczo (glukoza, insulina i peptyd c), po których nastąpi protokół działania insuliny mózgowej oparty na MRI. Obejmuje to dwa skany MRI; jeden z donosową prowokacją insuliną (80 IU) i jeden z donosowym placebo. Protokół ten wykorzystuje właściwości insuliny donosowej do indukowania połączeń w stanie spoczynku i zmian przepływu krwi w mózgu. Zostanie to osiągnięte za pomocą skanera MRI o mocy 3 tesli (3T), w którym uczestnicy zostaną poddani skanowaniu strukturalnemu T1-zależnemu o wysokiej rozdzielczości, funkcjonalnemu skanowi MRI w stanie spoczynku oraz skanowi znakowania wirowania tętniczego. Spektroskopia rezonansu magnetycznego 1H pojedynczego woksela zostanie również wykorzystana do zbadania zmian poziomu glutaminianu w korze czołowej i skroniowej. Różnica w zmianach wywołanych przez donosową insulinę w porównaniu z donosowym placebo zostanie wykorzystana jako wskaźnik aktywności insuliny, ponieważ jakakolwiek różnica zaobserwowana pomiędzy placebo a insuliną podczas tej kontrolowanej manipulacji prawdopodobnie będzie spowodowana insuliną donosową. Zostanie również przeprowadzona krótka ocena funkcji poznawczych THINC-it w celu zmierzenia funkcji poznawczych w odniesieniu do zmian w mózgu wywołanych insuliną. Do pomiaru otyłości trzewnej i wątrobowej zostanie również wykorzystany skan cewki powierzchniowej brzucha. Uczestnicy z depresją zostaną zaproszeni na sześciomiesięczną wizytę kontrolną w celu powtórzenia badań krwi na czczo, wraz z oceną kliniczną i poznawczą. Wiek, płeć i BMI będą używane jako współzmienne we wszystkich analizach.

ZNACZENIE: Wykazanie zakłóconego działania insuliny w mózgu może dostarczyć nowych informacji na temat słabo poznanych mechanizmów leżących u podstaw związku między MDD a T2D. Dowody na insulinooporność mózgu na wczesnym etapie choroby mogą również identyfikować modyfikowalny czynnik ryzyka, który można zwalczać za pomocą mózgowych uczulaczy na insulinę w najwcześniejszych stadiach choroby. Tak więc ta praca, która leży na przecięciu psychiatrii, fizjologii i psychofarmakologii, ma potencjał do generowania nowej wiedzy i poprawy wyników w obszarze znacznych niezaspokojonych potrzeb.