Klinická studie fáze Ib týkající se bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a účinnosti injekce ScTIL (genem modifikované nádory infiltrující lymfocyty) samotné a v kombinaci s adjuvans pro B lymfocyty při léčbě maligních pevných nádorů trávicího systému

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 a ≤ 75, bez ohledu na pohlaví;
2. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce;
3. Pacienti se zhoubnými solidními nádory trávicího systému (karcinom jícnu, žaludku, slinivky břišní, kolorektální karcinom atd.), u kterých selhala standardní léčba potvrzená histologií nebo cytologií, nebo u nich došlo k progresi onemocnění po víceřadé léčbě, případně nejsou v současné době vhodní pro standardní léčbu;
4. PD-1 pozitivní T buňky v periferní krvi představovaly > 18 % celkových T lymfocytů;
5. Dobrovolně přijmout použití aferézy buněk periferní krve k získání buněk pro přípravu buněk ScTIL; Za předpokladu informovaného souhlasu jsou odebírány vzorky haploidentických dárců buněk (lineární pokrevní příbuzní: rodiče, děti, bratři a sestry) a jsou detekovány na HLA shodu, index infekčních chorob, krevní rutinní vyšetření, krvácení a indikátory koagulace, následovaný odběrem periferních krevní mononukleární buňky (PBMC ≥ 3x10^9) prostřednictvím aferézy dárců buněk pro přípravu alogenního adjuvans pro B lymfocyty;
6. Podle RECIST verze 1.1 existuje alespoň jedno měřitelné ložisko nádoru. Měřitelné ohnisko nádoru je definováno jako nejdelší průměr ≥ 10 mm a tloušťka CT skenování nepřesahuje 5,0 mm. U lézí lymfatických uzlin krátký průměr ≥ 15 mm;
7. Skóre fyzické kondice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0 až 1;

8. Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů:

   1. Hematologie: počet neutrofilů je roven nebo vyšší než 1,5×10^9/l, počet krevních destiček je roven nebo vyšší než 75×10^9/l, hemoglobin je roven nebo vyšší než 90 g/l; celkový počet lymfocytů je roven nebo vyšší než 50 % spodní hranice normálního rozmezí;
   2. Funkce jater: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) jsou obě stejné nebo nižší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) (pokud existuje intrahepatální karcinom žlučovodu, rovnající se nižší než 5násobku ULN); celkový bilirubin (TBIL) je roven nebo nižší než 2krát ULN;
   3. Funkce ledvin: Kreatinin (Cr) je roven nebo nižší než 1,5násobek ULN;
   4. Koagulační funkce: protrombinový čas (PT) je roven nebo kratší než 1,5 násobek ULN nebo aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT) je roven nebo kratší než 1,5 násobek ULN;
   5. Koncentrace bílkovin v moči je rovna nebo nižší než ≤ 1+, bez edému.
   6. Albumin je roven nebo vyšší než 3,0 g/dl.
9. Kvalifikovaní pacienti s plodností (muži a ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence atd.) se svými partnery během studie a nejméně 90 dní po poslední medikaci; Těhotenský test z krve nebo moči během 7 dnů před prvním užitím studovaného léku u žen ve fertilním věku (definice viz dodatek 8) musí být negativní;
10. Být schopen porozumět studii a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. metastázy do centrálního nervového systému nebo metastázy do mozkových blan s klinickými příznaky, případně jiné důkazy prokazují, že metastázy do centrálního nervového systému nebo metastázy mozkových blan pacienta nebyly pod kontrolou, proto není vhodné zařazení do studie podle úsudku výzkumníka;

2. Během 2 týdnů před aferézou podstoupili systémovou chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, protinádorovou bioaktivní tradiční čínskou medicínu a další protinádorovou léčbu, kromě následujících:

   1. nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů před sklizní;
   2. Orální fluorouracil a léčiva cílená na malé molekuly byly podány 1 týden před jednorázovou sklizní;
3. Přijatý systémový glukokortikoid (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných léků) nebo jiná imunosupresivní léčba během 2 týdnů před aferézou; S výjimkou následujících případů: Intermitentní užívání lokálních, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních glukokortikoidů; Krátkodobé užívání glukokortikoidů k ​​preventivní léčbě (např. prevence alergie na kontrastní látky);

4. Do 4 týdnů před aferézou:

   1. dostávali jiné neuvedené léky nebo léčebné postupy pro klinický výzkum;
   2. podstoupil velký chirurgický zákrok na orgánu (s výjimkou punkční biopsie) nebo významné trauma nebo vyžaduje plánovanou hospitalizaci během zkušebního období;
   3. Použitá živá atenuovaná vakcína;
5. Do 1 týdne před aferézou došlo k aktivní infekci a v současnosti byla nutná systémová protiinfekční léčba;
6. Pacienti, kteří dostávají PD-L1 mAb během 3 měsíců před aferézou (včetně, ale bez omezení, atilizumabu a duvalizumabu);
7. Zobrazovací nálezy naznačují přítomnost progresivního plicního autoimunitního intersticiálního nebo alveolárního zánětu;
8. podstoupil imunoterapii a měl IrAE ≥ 3. stupně (kromě hypotyreózy);
9. Nežádoucí reakce předchozí protinádorové léčby se neobnovily na hodnocení stupně CTCAE 5.0 ≤ 1 (s výjimkou toxicity bez bezpečnostního rizika, kterou výzkumníci posoudili, jako je vypadávání vlasů);
10. Pacienti s aktivními nebo měli autoimunitní onemocnění, která se mohou opakovat (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.); S výjimkou pacientů s klinicky stabilním autoimunitním onemocněním štítné žlázy a dobře kontrolovaným diabetem I. typu;
11. mít v anamnéze imunodeficienci, včetně pozitivního testu na protilátky HIV;
12. Titr DNA hepatitidy B (výsledky imunologických testů nevylučují infekčnost) a/nebo hepatitidy B je vyšší než spodní hranice detekční hodnoty výzkumného centra; A/nebo hepatitida C (pozitivní protilátky proti HCV); A/nebo pozitivní na protilátky proti treponema pallidum;

13. Máte v anamnéze vážná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    1. Existují závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda ⅱ - ⅲ stupně atd.;
    2. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody ≥ 3. stupně se vyskytly během 6 měsíců před reinfuzí buněk;
    3. Hodnocení srdeční funkce podle New York Heart Association (NYHA) ≥ třída II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo strukturální onemocnění srdce s vysokým rizikem posouzené jinými výzkumníky;
    4. Klinicky nekontrolovatelná hypertenze;
14. Serózní dutinový výpotek mimo klinickou kontrolu není podle úsudku výzkumníka pro skupinu vhodný;
15. Známá závislost na alkoholu nebo drogách;
16. Duševní poruchy nebo špatná kompliance;
17. Těhotné nebo kojící ženy;
18. Výzkumník se domnívá, že subjekt má v anamnéze jiná závažná systémová onemocnění nebo není z jiných důvodů vhodný k účasti v této klinické studii.