Estudo Clínico de Fase Ib sobre a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia da Injeção de ScTIL (Linfócitos Infiltrantes de Tumores Modificados por Gene) Isoladamente e em Combinação com Adjuvante de Linfócito B no Tratamento de Tumores Sólidos Malignos do Sistema Digestivo

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 e ≤ 75, independentemente do sexo;
2. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses;
3. Pacientes com tumores sólidos malignos do sistema digestivo (câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer colorretal etc.) para tratamento padrão;
4. As células T positivas para PD-1 no sangue periférico representaram ≥ 18% do total de linfócitos T;
5. Aceitar voluntariamente o uso de aférese de células sanguíneas periféricas para obtenção de células para preparação de células ScTIL; Com base no consentimento informado, os doadores de células haploidênticas (parentes de sangue linear: pais, filhos, irmãos e irmãs) são amostrados e detectados para correspondência de HLA, índice de doenças infecciosas, exames de sangue de rotina, sangramento e indicadores de coagulação, seguidos pela coleta de sangue periférico células mononucleares do sangue (PBMCs ≥ ​​3x10^9) por aférese dos doadores de células para preparar adjuvante alogênico de linfócitos B;
6. De acordo com o RECIST versão 1.1, existe pelo menos um foco tumoral mensurável. O foco mensurável do tumor é definido como o maior diâmetro ≥ 10 mm e a espessura da tomografia computadorizada não excede 5,0 mm. Para lesões linfonodais, o diâmetro curto ≥ 15mm;
7. A pontuação da condição física do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é de 0 a 1;

8. Funções suficientes da medula óssea e dos órgãos:

   1. Hematologia: neutrófilos igual ou superior a 1,5×10^9/L, plaquetas igual ou superior a 75×10^9/L, hemoglobina igual ou superior a 90g/L; linfócitos totais igual ou superior a 50% do limite inferior da normalidade;
   2. Função hepática: Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) são iguais ou inferiores a 3 vezes o limite superior da faixa normal (ULN) (se houver câncer do ducto biliar intra-hepático, igual a inferior a 5 vezes o LSN); bilirrubina total (TBIL) igual ou inferior a 2 vezes o LSN;
   3. Função renal: Creatinina (Cr) igual ou inferior a 1,5 vezes o LSN;
   4. Função de coagulação: o tempo de protrombina (PT) é igual ou inferior a 1,5 vezes o LSN ou o tempo de protrombina parcial ativada (APTT) é igual ou inferior a 1,5 vezes o LSN;
   5. A concentração de proteína na urina é igual ou inferior a ≤ 1+, sem edema.
   6. Albumina igual ou superior a 3,0g/dl.
9. Pacientes qualificados com fertilidade (masculino e feminino) devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(hormônio ou método de barreira ou abstinência, etc.) com seus parceiros durante o estudo e pelo menos 90 dias após a última medicação; O teste de gravidez de sangue ou urina dentro de 7 dias antes do primeiro uso do medicamento do estudo em mulheres em idade reprodutiva (consulte o Apêndice 8 para a definição) deve ser negativo;
10. Ser capaz de entender o estudo e assinar voluntariamente o consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea com sintomas clínicos, ou outras evidências mostram que a metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea do paciente não foi controlada, portanto, não é adequado para ser incluído no estudo de acordo com o julgamento do pesquisador;

2. Recebeu quimioterapia sistêmica, radioterapia, imunoterapia, medicina tradicional chinesa bioativa antitumoral e outros tratamentos antitumorais dentro de 2 semanas antes da aférese, exceto para o seguinte:

   1. Nitrosuréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da colheita;
   2. Fluorouracilo oral e fármacos dirigidos a moléculas pequenas foram tomados 1 semana antes da colheita única;
3. Recebeu glicocorticóide sistêmico (prednisona > 10mg/dia ou dose equivalente de drogas similares) ou outro tratamento imunossupressor dentro de 2 semanas antes da aférese; Exceto nos seguintes casos: Uso intermitente de glicocorticóides locais, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios; Uso de curto prazo de glicocorticóides para tratamento preventivo (por exemplo, prevenção de alergia ao agente de contraste);

4. Dentro de 4 semanas antes da aférese:

   1. Recebeu outros medicamentos ou tratamentos de pesquisa clínica não listados;
   2. Ter sofrido cirurgia de órgão maior (excluindo biópsia por punção) ou trauma significativo, ou requer hospitalização programada durante o período experimental;
   3. Vacina viva atenuada usada;
5. Houve infecção ativa dentro de 1 semana antes da aférese, e o tratamento anti-infeccioso sistêmico era atualmente necessário;
6. Pacientes recebendo mAb PD-L1 dentro de 3 meses antes da aférese (incluindo, entre outros, atilizumabe e duvalizumabe);
7. Achados de imagem sugerem a presença de inflamação intersticial ou alveolar pulmonar autoimune progressiva;
8. Recebeu imunoterapia e teve IrAE ≥ grau 3 (exceto hipotireoidismo);
9. A reação adversa do tratamento antitumoral anterior não recuperou para avaliação de grau CTCAE 5.0 ≤ 1 (exceto pela toxicidade sem risco de segurança julgado por pesquisadores como queda de cabelo);
10. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou com recorrência (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, vasculite, etc.); Exceto para pacientes com doença autoimune da tireoide clinicamente estável e diabetes tipo I bem controlado;
11. Ter histórico de imunodeficiência, incluindo teste de anticorpos anti-HIV positivo;
12. Hepatite B (resultados de testes imunológicos não excluem infectividade) e/ou título de DNA de hepatite B é superior ao limite inferior do valor de detecção do centro de pesquisa; E/ou hepatite C (anticorpo anti HCV positivo); E/ou anticorpo para treponema pallidum positivo;

13. Ter um histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

    1. Existem anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de ⅱ - ⅲ graus, etc;
    2. Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares ≥ grau 3 ocorridos dentro de 6 meses antes da reinfusão celular;
    3. Classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) ≥ classe II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, ou doença cardíaca estrutural com alto risco julgada por outros pesquisadores;
    4. Hipertensão clinicamente incontrolável;
14. Derrame cavitário seroso além do controle clínico não é adequado para o grupo de acordo com o julgamento do pesquisador;
15. Dependência conhecida de álcool ou drogas;
16. Transtornos mentais ou baixa adesão;
17. Mulheres grávidas ou lactantes;
18. O pesquisador acredita que o sujeito tem histórico de outras doenças sistêmicas graves ou não é adequado para participar deste estudo clínico por outros motivos.