Fase Ib klinisk undersøgelse af sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og effektiviteten af ​​ScTIL-injektion (genmodificerede tumorinfiltrerende lymfocytter) alene og i kombination med B-lymfocytadjuvans til behandling af ondartede faste tumorer i fordøjelsessystemet

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 og ≤ 75, uanset køn;
2. Forventet overlevelsestid > 3 måneder;
3. Patienter med ondartede solide tumorer i fordøjelsessystemet (esophageal cancer, gastrisk cancer, bugspytkirtelcancer, kolorektal cancer osv.), som har svigtet standardbehandlingen bekræftet af histologi eller cytologi, eller som har sygdomsprogression efter multi-line behandlinger, eller som i øjeblikket ikke er egnede til standardbehandling;
4. PD-1 positive T-celler i perifert blod udgjorde ≥ 18 % af de samlede T-lymfocytter;
5. Accepter frivilligt brugen af ​​perifer blodcelleaferese for at opnå celler til fremstilling af ScTIL-celler; På forudsætning af informeret samtykke udtages haploidentiske celledonorer (lineære blodslægtninge: forældre, børn, brødre og søstre) og detekteres for HLA-matchning, infektionssygdomsindeks, blodrutineundersøgelse, blødning og koagulationsindikatorer, efterfulgt af indsamling af perifere indikatorer. mononukleære blodceller (PBMC'er ≥ 3x10^9) via aferese af celledonorerne for at fremstille allogen B-lymfocytadjuvans;
6. Ifølge RECIST version 1.1 er der mindst ét ​​målbart tumorfokus. Det målbare tumorfokus er defineret som den længste diameter ≥ 10 mm, og CT-scanningens tykkelse overstiger ikke 5,0 mm. For lymfeknudelæsioner er den korte diameter ≥ 15 mm;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score for fysisk tilstand er 0 til 1;

8. Tilstrækkelige knoglemarvs- og organfunktioner:

   1. Hæmatologi: neutrofiler er lig med eller højere end 1,5×10^9/L, blodplader er lig med eller højere end 75×10^9/L, hæmoglobin er lig med eller højere end 90g/L; totale lymfocytter er lig med eller højere end 50 % af den nedre grænse for normalområdet;
   2. Leverfunktion: Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) er begge lig med eller lavere end 3 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) (hvis intrahepatisk galdevejskræft eksisterer, lig med lavere end 5 gange ULN); total bilirubin (TBIL) er lig med eller lavere end 2 gange ULN;
   3. Nyrefunktion: Kreatinin (Cr) er lig med eller lavere end 1,5 gange ULN;
   4. Koagulationsfunktion: protrombintid (PT) er lig med eller kortere end 1,5 gange ULN eller aktiveret partiel protrombintid (APTT) er lig med eller kortere end 1,5 gange ULN;
   5. Urinproteinkoncentration er lig med eller lavere end ≤ 1+ uden ødem.
   6. Albumin er lig med eller højere end 3,0 g/dl.
9. Kvalificerede patienter med fertilitet (mandlig og kvindelig) skal acceptere at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende metoder (hormon- eller barrieremetode eller abstinens osv.) med deres partnere under forsøget og mindst 90 dage efter den sidste medicinering; Blod- eller uringraviditetstesten inden for 7 dage før første brug af undersøgelseslægemidlet hos kvinder i den fødedygtige alder (se bilag 8 for definitionen) skal være negativ;
10. Kunne forstå undersøgelsen og frivilligt underskrive det skriftlige informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Metastaser i centralnervesystemet eller meningeal metastaser med kliniske symptomer, eller andre beviser viser, at patientens centralnervesystemmetastaser eller meningealmetastaser ikke er blevet kontrolleret, så det er ikke egnet til at indgå i undersøgelsen ifølge forskerens vurdering;

2. Modtog systemisk kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, anti-tumor bioaktiv traditionel kinesisk medicin og andre anti-tumor behandlinger inden for 2 uger før aferese, bortset fra følgende:

   1. Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før høst;
   2. Oral fluorouracil og små molekyler målrettede lægemidler blev taget 1 uge før enkelt høst;
3. Modtog systemisk glukokortikoid (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende dosis af lignende lægemidler) eller anden immunsuppressiv behandling inden for 2 uger før aferese; Bortset fra følgende tilfælde: Intermitterende brug af lokale, øjen-, intraartikulære, intranasale og inhalerede glukokortikoider; Kortvarig brug af glukokortikoider til forebyggende behandling (f. forebyggelse af kontrastmiddelallergi);

4. Inden for 4 uger før aferese:

   1. Har modtaget andre unoterede kliniske forskningslægemidler eller behandlinger;
   2. At have gennemgået større organkirurgi (eksklusive punkturbiopsi) eller betydelige traumer, eller kræver planlagt hospitalsindlæggelse i forsøgsperioden;
   3. Brugt levende svækket vaccine;
5. Der var aktiv infektion inden for 1 uge før aferese, og systemisk anti-infektionsbehandling var i øjeblikket påkrævet;
6. Patienter, der modtager PD-L1 mAb inden for 3 måneder før aferese (herunder, men ikke begrænset til, atilizumab og duvalizumab);
7. Billeddiagnostiske fund tyder på tilstedeværelsen af ​​progressiv pulmonal autoimmun interstitiel eller alveolær inflammation;
8. Havde modtaget immunterapi og havde ≥ grad 3 IrAE (undtagen hypothyroidisme);
9. Bivirkningen fra tidligere antitumorbehandling er ikke nået til CTCAE 5.0-gradevaluering ≤ 1 (bortset fra toksiciteten uden sikkerhedsrisiko vurderet af forskere, såsom hårtab);
10. Patienter med aktive eller havde autoimmune sygdomme, der kan opstå igen (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, vaskulitis osv.); Bortset fra patienter med klinisk stabil autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom og velkontrolleret type I diabetes;
11. Har en historie med immundefekt, inklusive HIV-antistoftest positiv;
12. Hepatitis B (immunologiske testresultater udelukker ikke infektivitet) og/eller hepatitis B DNA-titer er højere end den nedre grænse for detektionsværdien for forskningscentret; Og/eller hepatitis C (anti-HCV-antistofpositiv); Og/eller treponema pallidum antistof positiv;

13. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

    1. Der er alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, ⅱ - ⅲ grads atrioventrikulær blokade osv.;
    2. Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser ≥ grad 3 forekom inden for 6 måneder før cellereinfusionen;
    3. New York Heart Association (NYHA) hjertefunktionsvurdering ≥ klasse II eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, eller strukturel hjertesygdom med høj risiko vurderet af andre forskere;
    4. Klinisk ukontrollerbar hypertension;
14. Serøs hulrumseffusion uden for klinisk kontrol er ikke egnet til gruppen ifølge forskerens vurdering;
15. Kendt alkohol- eller stofafhængighed;
16. Psykiske lidelser eller dårlig compliance;
17. Gravide eller ammende kvinder;
18. Forskeren mener, at forsøgspersonen har en historie med andre alvorlige systemiske sygdomme eller ikke er egnet til at deltage i dette kliniske studie af andre årsager.