Studie SI-B003 a BL-B01D1+SI-B003 v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem jícnu, karcinomem žaludku, kolorektálním karcinomem a jinými gastrointestinálními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepište informovaný souhlas a dodržujte požadavky protokolu;
2. Bez omezení pohlaví;
3. Věk: ≥18 let a ≤75 let;
4. očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
5. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem jícnu, karcinomem žaludku, kolorektálním karcinomem a jinými gastrointestinálními nádory potvrzenými histopatologií a/nebo cytologií; Poznámka: Karcinom žaludku vyžaduje definitivní HER2 pozitivitu (IHC 3+ nebo IHC 2+ /ISH +) nebo HER2 negativitu (IHC 2+ /ISH- nebo IHC 1+). Genotyp RAS by měl být stanoven u kolorektálního karcinomu.
6. Souhlas s poskytnutím archivních vzorků nádorové tkáně nebo čerstvých vzorků tkáně z primárních nebo metastatických lézí do 2 let; Účastníci, kteří nebyli schopni poskytnout vzorky nádorové tkáně, mohli být zapsáni, pokud po vyhodnocení vyšetřovateli splnili další kritéria pro zařazení a vyloučení;
7. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle definice RECIST v1.1;
8. ECOG 0 nebo 1;
9. Toxicita předchozí antineoplastické terapie se vrátila na stupeň 1 nebo nižší, jak je definováno v NCI-CTCAE v5.0 (s výjimkou asymptomatických laboratorních abnormalit zvažovaných výzkumníky, jako je zvýšená alkalická fosfatáza, hyperurikémie a zvýšená hladina glukózy v krvi; Toxicita, která byla posouzena vyšetřovatelé, aby nepředstavovali žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie a periferní neurotoxicita 2. stupně, byli vyloučeni. nebo snížený hemoglobin (≥90 g/l);
10. Žádná závažná srdeční dysfunkce, ejekční frakce levé komory ≥50 %;

11. Pokud nejsou během 14 dnů před screeningem povoleny krevní transfuze, buněčné růstové faktory a/nebo látky zvyšující krevní destičky, musí hladiny funkce orgánů splňovat následující kritéria:

    1. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥90×109/l, hemoglobin ≥90 g/l;
    2. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), AST a ALT ≤2,5 ULN u pacientů bez jaterních metastáz, AST a ALT ≤5,0 ULN u pacientů s jaterními metastázami;
    3. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce).
12. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 ​​ULN;
13. Protein v moči ≤2+ nebo ≤1000 mg/24h;
14. U premenopauzálních žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby, sérum nebo moč musí být negativní na těhotenství a musí být nelaktující; Všem zařazeným pacientům (mužům nebo ženám) bylo doporučeno používat adekvátní bariérovou antikoncepci v průběhu léčebného cyklu a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Protinádorová terapie, jako je chemoterapie, biologická terapie, imunoterapie, radikální radioterapie, velký chirurgický výkon a cílená terapie (včetně malomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy) byla použita během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávka v této studii; Mitomycin a nitrosomočoviny byly podávány během 6 týdnů před první dávkou; Perorální fluorouracil jako S-1, kapecitabin nebo paliativní radioterapie během 2 týdnů před první dávkou;
2. Musí být vyloučeno použití imunomodulačních léků během 2 týdnů před první dávkou této studie, včetně, ale bez omezení, thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd.;
3. Systémová léčba kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo jiného ekvivalentu kortikosteroidů) během 2 týdnů před první dávkou studie; Výjimkou byly inhalační nebo topické kortikosteroidy nebo fyziologické substituční dávky kortikosteroidů pro adrenální insuficienci;
4. Pacienti s předchozí imunoterapií a irAE stupně ≥ 3 nebo imunitně podmíněná myokarditida stupně ≥ 2 definovaná podle doporučení CSCO musí být vyloučeni;
5. Závažné srdeční onemocnění v anamnéze, jako je symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) ≥ 2. stupně (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň srdeční selhání, transmurální infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris atd.;
6. Prodloužený QT interval (QTc > 450 ms u mužů nebo QTc > 470 ms u žen), úplná blokáda levého raménka a atrioventrikulární blok III stupně;
7. Aktivní autoimunitní a zánětlivá onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev a Hashimotova tyreoiditida; Byly vyloučeny diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze substituční terapií, a kožní onemocnění (jako vitiligo a psoriáza), která nevyžadují systémovou léčbu;
8. Další maligní nádory diagnostikované do 5 let před prvním podáním léku v této studii, kromě radikálního kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, radikální resekce karcinomu in situ, jako je karcinom prsu in situ;

9. Před zahájením studijní léčby předložte:

   1. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 13,3 mmol/l)
   2. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg)
   3. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
10. Plicní onemocnění definované jako stupeň ≥3 podle CTCAE v5.0; U pacienta byla diagnostikována radiační pneumonitida stupně ≥1 podle definice RTOG/EORTC. Pacienti se stávající nebo anamnézou intersticiální plicní choroby (ILD);
11. Nestabilní hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza a plicní embolie vyžadující lékařskou intervenci do 6 měsíců před screeningem; Trombóza související s infuzí byla vyloučena;
12. Nestabilní (špatně kontrolované klinické příznaky nebo vyžadující drenáž) pacienti se serózním výpotkem, jako je perikardiální výpotek, pleurální výpotek a peritoneální výpotek;

13. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou (meningeální metastázy). Pacienti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz (radioterapie nebo chirurgický zákrok; pacienti se stabilními mozkovými metastázami, kteří ukončili radioterapii nebo chirurgický zákrok 28 dní před první dávkou, byli způsobilí. Pacienti s rakovinnou meningitidou (meningeální metastázy) byli vyloučeni, i když byli léčeni a byli posouzeni jako stabilní. Stabilita je definována jako splnění následujících čtyř kritérií:

    1. stav bez záchvatů po dobu > 12 týdnů s antiepileptiky nebo bez nich;
    2. není potřeba kortikosteroidů;
    3. stabilní na dvou po sobě jdoucích vyšetřeních magnetickou rezonancí (s odstupem alespoň 4 týdnů);
    4. stabilní a asymptomatické déle než jeden měsíc po léčbě.
14. Pacienti s anamnézou alergie na rekombinantní humanizovanou protilátku nebo lidskou-myší chimérickou protilátku nebo kteroukoli ze složek BL-B01D1 nebo SI-B003;
15. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Allo-HSCT);
16. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (počet kopií HBV-DNA > 103 IU/ml) nebo infekce virem hepatitidy C (pozitivní protilátky proti HCV a HCV-RNA > detekční limit);
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.;
18. Zařazení do další klinické studie během 4 týdnů před první dávkou této studie (počítáno od doby poslední dávky);
19. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou ve studii;
20. Pacienti s anamnézou duševního onemocnění nebo zneužívání drog, kteří nejsou schopni splnit požadavky klinického hodnocení;
21. Jiné podmínky pro účast ve studii nepovažoval zkoušející za vhodné.