Исследование SI-B003 и BL-B01D1+SI-B003 при лечении пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком пищевода, раком желудка, колоректальным раком и другими опухолями желудочно-кишечного тракта.

Критерии включения:

1. Добровольно подписать информированное согласие и соблюдать требования протокола;
2. Нет гендерных ограничений;
3. Возраст: ≥18 лет и ≤75 лет;
4. ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;
5. Пациенты с местно-распространенным или метастатическим раком пищевода, раком желудка, колоректальным раком и другими опухолями желудочно-кишечного тракта, подтвержденными гистопатологией и/или цитологией; Примечание. Рак желудка требует окончательной HER2-положительности (ИГХ 3+ или ИГХ 2+ /ISH +) или HER2-отрицательности (ИГХ 2+ /ISH- или ИГХ 1+). Генотип РАС необходимо определять при колоректальном раке.
6. Согласие на предоставление архивных образцов опухолевой ткани или свежих образцов тканей первичных или метастатических поражений в течение 2 лет; Участники, которые не смогли предоставить образцы опухолевой ткани, могли быть включены в исследование, если они соответствовали другим критериям включения и исключения после оценки исследователями;
7. Должно быть хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с определением RECIST v1.1;
8. ЭКОГ 0 или 1;
9. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии вернулась к уровню 1 или ниже согласно определению NCI-CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных лабораторных отклонений, рассматриваемых исследователями, таких как повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперурикемия и повышение уровня глюкозы в крови; токсичность оценивалась по из исследования были исключены исследователи, у которых не было риска для безопасности, такого как алопеция и периферическая нейротоксичность 2 степени. Или снижение гемоглобина (≥90 г/л);
10. Отсутствие тяжелой сердечной дисфункции, фракция выброса левого желудочка ≥50%;

11. Уровни функции органов должны соответствовать следующим критериям, если переливание крови, факторов роста клеток и/или агентов, повышающих тромбоциты, не разрешено в течение 14 дней до скрининга:

    1. Функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥90×109/л, гемоглобин ≥90 г/л;
    2. Функция печени: общий билирубин (TBIL<1,5 ВГН), АСТ и АЛТ <2,5 ВГН у пациентов без метастазов в печени, АСТ и АЛТ <5,0 ВГН у пациентов с метастазами в печени;
    3. Функция почек: креатинин (Cr) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
12. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​ВГН;
13. Белок в моче ≤2+ или ≤1000 мг/24 часа;
14. Женщинам в пременопаузе с детородным потенциалом в течение 7 дней до начала лечения необходимо провести тест на беременность, сыворотка или моча должны быть отрицательными на беременность и не должны быть кормящими; Всем включенным пациентам (мужчинам и женщинам) было рекомендовано использовать адекватную барьерную контрацепцию на протяжении всего цикла лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

1. Противоопухолевая терапия, такая как химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия, радикальная лучевая терапия, обширное хирургическое вмешательство и таргетная терапия (включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы), применялась в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала лечения. первая доза в этом исследовании; Митомицин и нитрозомочевины вводили в течение 6 недель до первой дозы; Пероральные фторурациловые препараты, такие как S-1, капецитабин или паллиативная лучевая терапия, в течение 2 недель до первой дозы;
2. Необходимо исключить применение иммуномодулирующих препаратов в течение 2 недель до приема первой дозы данного исследования, включая, помимо прочего, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и т. д.;
3. Системная кортикостероидная терапия (> 10 мг/день преднизолона или другого эквивалента кортикостероида) в течение 2 недель до первой дозы исследования; Исключениями были ингаляционные или топические кортикостероиды или физиологические заместительные дозы кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности;
4. Пациенты с предшествующей иммунотерапией и миокардитом, связанным с иммунитетом ≥3 степени или ≥2 степени, определенным в соответствии с рекомендациями CSCO, должны быть исключены;
5. Тяжелые заболевания сердца в анамнезе, такие как симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) ≥ 2 степени (CTCAE 5.0), сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 2 степени, трансмуральный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и т. д.;
6. Удлиненный интервал QT (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин), полная блокада левой ножки пучка Гиса и атриовентрикулярная блокада III степени;
7. Активные аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, псориаз, требующие системного лечения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и тиреоидит Хашимото; Были исключены сахарный диабет I типа, гипотиреоз, который можно контролировать только с помощью заместительной терапии, а также кожные заболевания (такие как витилиго и псориаз), не требующие системного лечения;
8. Другие злокачественные опухоли, диагностированные в течение 5 лет до первого введения препарата в этом исследовании, за исключением радикальной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, радикальной резекции карциномы in situ, такой как карцинома молочной железы in situ;

9. До начала исследуемого лечения необходимо представить:

   1. Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак ≥ 13,3 ммоль/л)
   2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.)
   3. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
10. Легочное заболевание, определенное как степень ≥3 согласно CTCAE v5.0; У пациента диагностирован радиационный пневмонит ≥1 степени по определению RTOG/EORTC. Пациенты с существующим или в анамнезе интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ);
11. Нестабильный тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии, требующие медицинского вмешательства в течение 6 мес до скрининга; Инфузионный тромбоз был исключен;
12. Нестабильные (плохо контролируемые клинические симптомы или требующие дренирования) пациенты с серозным выпотом, таким как выпот в перикарде, плевральный выпот и перитонеальный выпот;

13. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом (менингеальные метастазы). В исследовании участвовали пациенты, получавшие лечение по поводу метастазов в головной мозг (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, прекратившие лучевую терапию или хирургическое вмешательство за 28 дней до введения первой дозы, имели право на участие. Пациенты с раковым менингитом (метастазами в мозговые оболочки) были исключены, даже если они проходили лечение и были признаны стабильными. Стабильность определяется как соответствие следующим четырем критериям:

    1. отсутствие приступов в течение > 12 недель с противоэпилептическим лечением или без него;
    2. нет необходимости в кортикостероидах;
    3. стабильность на двух последовательных МРТ (с интервалом не менее 4 недель);
    4. стабильное и бессимптомное течение более одного месяца после лечения.
14. Пациенты с аллергией на рекомбинантные гуманизированные антитела или химерные антитела человека и мыши или любой из ингредиентов BL-B01D1 или SI-B003 в анамнезе;
15. Предыдущая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК);
16. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита B (количество копий ДНК HBV > 103 МЕ/мл) или инфекция вирусом гепатита C (положительный результат на антитела к HCV и РНК HCV > предел обнаружения);
17. Активная инфекция, требующая системного лечения, например, тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и т. д.;
18. Участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до приема первой дозы данного исследования (рассчитывается с момента приема последней дозы);
19. Пациенты, получившие живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы в исследовании;
20. Пациенты с психическими заболеваниями или злоупотреблением наркотиками в анамнезе, которые не могут соответствовать требованиям клинических исследований;
21. Другие условия участия в судебном процессе следователь не счел целесообразными.