Eine Studie zu SI-B003 und BL-B01D1+SI-B003 bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs und anderen gastrointestinalen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig die Einverständniserklärung und befolgen Sie die Anforderungen des Protokolls.
2. Keine Geschlechterbeschränkung;
3. Alter: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre;
4. erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
5. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs und anderen gastrointestinalen Tumoren, bestätigt durch Histopathologie und/oder Zytologie; Hinweis: Magenkrebs erfordert eine definitive HER2-Positivität (IHC 3+ oder IHC 2+ /ISH +) oder HER2-Negativität (IHC 2+ /ISH- oder IHC 1+). Bei Darmkrebs sollte der RAS-Genotyp bestimmt werden.
6. Einwilligung zur Bereitstellung archivierter Tumorgewebeproben oder frischer Gewebeproben aus primären oder metastatischen Läsionen innerhalb von 2 Jahren; Teilnehmer, die nicht in der Lage waren, Tumorgewebeproben bereitzustellen, konnten aufgenommen werden, wenn sie nach der Bewertung durch die Prüfärzte andere Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten;
7. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Definition haben;
8. ECOG 0 oder 1;
9. Die Toxizität der vorherigen antineoplastischen Therapie ist auf Grad 1 oder weniger zurückgekehrt, wie in NCI-CTCAE v5.0 definiert (mit Ausnahme asymptomatischer Laboranomalien, die von den Forschern berücksichtigt wurden, wie z. B. erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperurikämie und erhöhter Blutzucker; Toxizitäten, die von der beurteilt wurden Forscher, die kein Sicherheitsrisiko wie Alopezie und periphere Neurotoxizität Grad 2 festgestellt hatten, wurden ausgeschlossen. Oder verringertes Hämoglobin (≥90 g/L);
10. Keine schwere Herzfunktionsstörung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %;

11. Die Organfunktionswerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen, wenn Bluttransfusionen, Zellwachstumsfaktoren und/oder Thrombozytenaggregationshemmer innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening nicht erlaubt sind:

    1. Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Thrombozytenzahl ≥90×109/L, Hämoglobin ≥90 g/L;
    2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL ≤ 1,5 ULN), AST und ALT ≤ 2,5 ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5,0 ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
    3. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel).
12. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN;
13. Urinprotein ≤2+ oder ≤1000 mg/24h;
14. Bei prämenopausalen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, Serum oder Urin müssen negativ für eine Schwangerschaft sein und dürfen nicht stillen; Allen eingeschlossenen Patienten (männlich oder weiblich) wurde empfohlen, während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Barriere-Kontrazeption anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Antitumortherapien wie Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, radikale Strahlentherapie, größere chirurgische Eingriffe und gezielte Therapie (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitoren) wurden innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor dem angewendet erste Dosis in dieser Studie; Mitomycin und Nitrosoharnstoffe wurden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis verabreicht; Orale Fluorouracil-Medikamente wie S-1, Capecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
2. Die Verwendung immunmodulatorischer Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis dieser Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw., muss ausgeschlossen werden;
3. Systemische Kortikosteroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder ein anderes Kortikosteroidäquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studie; Ausnahmen waren inhalative oder topische Kortikosteroide oder physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz;
4. Patienten mit vorheriger Immuntherapie und irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2, definiert gemäß den CSCO-Richtlinien, müssen ausgeschlossen werden;
5. Vorgeschichte schwerer Herzerkrankungen, wie symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) ≥ Grad 2 (CTCAE 5.0), Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 der New York Heart Association (NYHA), transmuraler Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris usw.;
6. Verlängertes QT-Intervall (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen), vollständiger Linksschenkelblock und atrioventrikulärer Block III.
7. Aktive Autoimmun- und Entzündungserkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis; Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose, die nur durch eine Ersatztherapie kontrolliert werden kann, und Hauterkrankungen (wie Vitiligo und Psoriasis), die keiner systemischen Behandlung bedürfen, wurden ausgeschlossen;
8. Andere bösartige Tumoren, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Arzneimittelverabreichung in dieser Studie diagnostiziert wurden, mit Ausnahme von radikalem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, radikaler Resektion von Karzinomen in situ, wie etwa Brustkarzinomen in situ;

9. Vor Beginn der Studienbehandlung müssen Sie Folgendes vorlegen:

   1. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg)
   3. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
10. Lungenerkrankung definiert als Grad ≥3 gemäß CTCAE v5.0; Bei dem Patienten wurde eine Strahlenpneumonitis Grad ≥1 gemäß der RTOG/EORTC-Definition diagnostiziert. Patienten mit bestehender oder früherer interstitieller Lungenerkrankung (ILD);
11. Instabile tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose und Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen medizinischen Eingriff erfordern; Eine infusionsbedingte Thrombose wurde ausgeschlossen;
12. Instabile (schlecht kontrollierte klinische Symptome oder Notwendigkeit einer Drainage) Patienten mit serösem Erguss wie Perikarderguss, Pleuraerguss und Peritonealerguss;

13. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis (meningeale Metastasen). Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die eine Behandlung wegen Hirnmetastasen (Strahlentherapie oder Operation) erhalten hatten; Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die die Strahlentherapie oder Operation 28 Tage vor der ersten Dosis abgebrochen hatten. Patienten mit kanzeröser Meningitis (meningeale Metastasierung) wurden ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt und als stabil beurteilt wurden. Stabilität ist definiert als die Erfüllung der folgenden vier Kriterien:

    1. Anfallsfreier Status für > 12 Wochen mit oder ohne antiepileptische Medikation;
    2. keine Notwendigkeit für Kortikosteroide;
    3. stabil bei zwei aufeinanderfolgenden MRT-Scans (im Abstand von mindestens 4 Wochen);
    4. stabil und asymptomatisch für mehr als einen Monat nach der Behandlung.
14. Patienten mit einer Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Mensch-Maus-Antikörper oder einen der Inhaltsstoffe von BL-B01D1 oder SI-B003 in der Vorgeschichte;
15. Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT);
16. Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (HIVAb) positiv, aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > 103 IE/ml) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > Nachweisgrenze);
17. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.;
18. Einschreibung in eine andere klinische Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis dieser Studie (berechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis);
19. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis in der Studie einen Lebendimpfstoff erhalten haben;
20. Patienten mit psychischen Erkrankungen oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, die nicht in der Lage sind, die Anforderungen klinischer Studien zu erfüllen;
21. Andere Bedingungen für die Teilnahme an der Studie wurden vom Prüfer nicht als angemessen erachtet.