Een onderzoek naar SI-B003 en BL-B01D1+SI-B003 bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde slokdarmkanker, maagkanker, colorectale kanker en andere maag-darmtumoren

Inclusiecriteria:

1. Onderteken vrijwillig de geïnformeerde toestemming en volg de vereisten van het protocol;
2. Geen geslachtslimiet;
3. Leeftijd: ≥18 jaar en ≤75 jaar oud;
4. verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;
5. Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde slokdarmkanker, maagkanker, colorectale kanker en andere gastro-intestinale tumoren bevestigd door histopathologie en/of cytologie; Opmerking: Maagkanker vereist definitieve HER2-positiviteit (IHC 3+ of IHC 2+ /ISH +) of HER2-negativiteit (IHC 2+ /ISH- of IHC 1+). Bij colorectale kanker moet het RAS-genotype worden bepaald.
6. Toestemming voor het verstrekken van archiefmonsters van tumorweefsel of verse weefselmonsters van primaire of metastatische laesies binnen 2 jaar; Deelnemers die geen tumorweefselmonsters konden verstrekken, konden worden ingeschreven als ze na evaluatie door onderzoekers aan andere in- en uitsluitingscriteria voldeden;
7. Moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST v1.1-definitie;
8. ECOG 0 of 1;
9. De toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie is teruggekeerd naar graad 1 of lager zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (behalve voor asymptomatische laboratoriumafwijkingen die door onderzoekers zijn overwogen, zoals verhoogde alkalische fosfatase, hyperurikemie en verhoogde bloedglucose; toxiciteiten die zijn beoordeeld door de onderzoekers omdat er geen veiligheidsrisico was, zoals alopecia en graad 2 perifere neurotoxiciteit, werden uitgesloten. Of verlaagd hemoglobine (≥90 g/l);
10. Geen ernstige hartdisfunctie, linkerventrikelejectiefractie ≥50%;

11. De orgaanfunctieniveaus moeten aan de volgende criteria voldoen als bloedtransfusies, celgroeifactoren en/of bloedplaatjes verhogende middelen niet binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening zijn toegestaan:

    1. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l, aantal bloedplaatjes ≥90×109/l, hemoglobine ≥90 g/l;
    2. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL ≤1,5 ​​ULN), AST en ALT ≤2,5 ULN bij patiënten zonder levermetastasen, AST en ALT ≤5,0 ULN bij patiënten met levermetastasen;
    3. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault).
12. Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​ULN;
13. Urine-eiwit ≤2+ of ≤1000 mg/24u;
14. Bij premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd. Het serum of de urine moet negatief zijn voor zwangerschap en mag geen borstvoeding geven; Alle geïncludeerde patiënten (mannelijk of vrouwelijk) werd geadviseerd om adequate barrière-anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele behandelingscyclus en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Antitumortherapie zoals chemotherapie, biologische therapie, immuuntherapie, radicale radiotherapie, grote operaties en gerichte therapie (inclusief kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmers) zijn gebruikt binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee korter is) vóór de ziekte. eerste dosis in dit onderzoek; Mitomycine en nitrosourea werden toegediend binnen 6 weken vóór de eerste dosis; Orale fluorouracilgeneesmiddelen zoals S-1, capecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis;
2. Het gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen binnen 2 weken vóór de eerste dosis van dit onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, enz., moet worden uitgesloten;
3. Systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of een ander corticosteroïde-equivalent) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoek; Uitzonderingen waren inhalatie- of plaatselijke corticosteroïden of fysiologische vervangingsdoses corticosteroïden voor bijnierinsufficiëntie;
4. Patiënten met eerdere immunotherapie en irAE graad ≥3 of immuungerelateerde myocarditis graad ≥2 gedefinieerd volgens de CSCO-richtlijnen moeten worden uitgesloten;
5. Voorgeschiedenis van ernstige hartziekten, zoals symptomatisch congestief hartfalen (CHF) ≥ graad 2 (CTCAE 5,0), New York Heart Association (NYHA) ≥ graad 2 hartfalen, transmuraal myocardinfarct, instabiele angina pectoris, enz.;
6. Verlengd QT-interval (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen), compleet linkerbundeltakblok en derdegraads atrioventriculair blok;
7. Actieve auto-immuun- en ontstekingsziekten, zoals systemische lupus erythematosus, psoriasis die systemische behandeling vereist, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte en Hashimoto-thyroïditis; Type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gebracht door vervangingstherapie, en huidziekten (zoals vitiligo en psoriasis) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, werden uitgesloten;
8. Andere kwaadaardige tumoren die binnen 5 jaar vóór de eerste toediening van het geneesmiddel in dit onderzoek zijn gediagnosticeerd, met uitzondering van radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, radicale resectie van carcinoom in situ, zoals borstcarcinoom in situ;

9. Voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling dient u aanwezig te zijn:

   1. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg)
   3. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
10. Longziekte gedefinieerd als graad ≥3 volgens CTCAE v5.0; Bij de patiënt werd de diagnose stralingspneumonitis graad ≥1 gesteld volgens de RTOG/EORTC-definitie. Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD);
11. Instabiele diepe veneuze trombose, arteriële trombose en longembolie waarvoor medische interventie binnen 6 maanden vóór screening vereist is; Infusiegerelateerde trombose was uitgesloten;
12. Instabiele (slecht gecontroleerde klinische symptomen of die drainage vereisen) patiënten met sereuze effusie zoals pericardiale effusie, pleurale effusie en peritoneale effusie;

13. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (meningeale metastasen). Patiënten die een behandeling voor hersenmetastasen hadden ondergaan (radiotherapie of operatie). Patiënten met stabiele hersenmetastasen die 28 dagen vóór de eerste dosis waren gestopt met radiotherapie of operatie, kwamen in aanmerking. Patiënten met kankermeningitis (meningeale metastase) werden uitgesloten, zelfs als ze werden behandeld en als stabiel werden beoordeeld. Stabiliteit wordt gedefinieerd als het voldoen aan de volgende vier criteria:

    1. aanvalsvrije status gedurende > 12 weken met of zonder anti-epileptica;
    2. geen noodzaak voor corticosteroïden;
    3. stabiel op twee opeenvolgende MRI-scans (met een tussenpoos van minimaal 4 weken);
    4. stabiel en asymptomatisch gedurende meer dan een maand na de behandeling.
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor recombinant gehumaniseerd antilichaam of chimeer antilichaam van mens en muis of voor één van de bestanddelen van BL-B01D1 of SI-B003;
15. Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie (Allo-HSCT);
16. Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIVAb)-positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B-virusinfectie (HBV-DNA-kopieaantal > 103 IE/ml) of hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA > detectielimiet);
17. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.;
18. Inschrijving voor een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken vóór de eerste dosis van dit onderzoek (berekend vanaf het tijdstip van de laatste dosis);
19. Patiënten die binnen 4 weken vóór de eerste dosis in het onderzoek een levend vaccin kregen;
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen of drugsmisbruik die niet kunnen voldoen aan de vereisten van klinische onderzoeken;
21. Andere voorwaarden voor deelname aan het onderzoek werden door de onderzoeker niet passend geacht.