Une étude de SI-B003 et BL-B01D1+SI-B003 dans le traitement de patients atteints d'un cancer de l'œsophage localement avancé ou métastatique, d'un cancer gastrique, d'un cancer colorectal et d'autres tumeurs gastro-intestinales

Critère d'intégration:

1. Signer volontairement le consentement éclairé et suivre les exigences du protocole ;
2. Aucune limite de genre ;
3. Âge : ≥18 ans et ≤75 ans ;
4. durée de survie attendue ≥ 3 mois ;
5. Patients atteints d'un cancer de l'œsophage localement avancé ou métastatique, d'un cancer gastrique, d'un cancer colorectal et d'autres tumeurs gastro-intestinales confirmées par histopathologie et/ou cytologie ; Remarque : Le cancer gastrique nécessite une positivité HER2 définitive (IHC 3+ ou IHC 2+ /ISH +) ou une négativité HER2 (IHC 2+ /ISH- ou IHC 1+). Le génotype RAS doit être déterminé dans le cancer colorectal.
6. Consentement à fournir des échantillons de tissus tumoraux archivés ou des échantillons de tissus frais provenant de lésions primaires ou métastatiques dans un délai de 2 ans ; Les participants qui n'étaient pas en mesure de fournir des échantillons de tissus tumoraux pourraient être inscrits s'ils répondaient à d'autres critères d'inclusion et d'exclusion après évaluation par les enquêteurs ;
7. Doit avoir au moins une lésion mesurable selon la définition RECIST v1.1 ;
8. ECOG 0 ou 1 ;
9. La toxicité d'un traitement antinéoplasique antérieur est revenue au grade 1 ou moins tel que défini par NCI-CTCAE v5.0 (à l'exception des anomalies de laboratoire asymptomatiques prises en compte par les enquêteurs, telles qu'une phosphatase alcaline élevée, une hyperuricémie et une glycémie élevée ; toxicités jugées par le les enquêteurs ne présentaient aucun risque pour la sécurité, tel que l'alopécie et la neurotoxicité périphérique de grade 2, ont été exclus. Ou diminution de l'hémoglobine (≥90 g/L) ;
10. Pas de dysfonctionnement cardiaque sévère, fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ;

11. Les niveaux de fonction des organes doivent répondre aux critères suivants si les transfusions sanguines, les facteurs de croissance cellulaire et/ou les agents augmentant les plaquettes ne sont pas autorisés dans les 14 jours précédant le dépistage :

    1. Fonction médullaire : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L, nombre de plaquettes ≥90×109/L, hémoglobine ≥90 g/L ;
    2. Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL≤1,5 LSN), AST et ALT ≤2,5 LSN chez les patients sans métastases hépatiques, AST et ALT ≤5,0 LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ;
    3. Fonction rénale : créatinine (Cr) ≤1,5 ​​LSN ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥50 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault).
12. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 LSN ;
13. Protéine urinaire ≤2+ ou ≤1000 mg/24h ;
14. Pour les femmes préménopausées en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement, le sérum ou les urines doivent être négatifs pour la grossesse et doivent être non allaitants ; Il a été conseillé à tous les patients inscrits (hommes ou femmes) d'utiliser une contraception barrière adéquate tout au long du cycle de traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Des thérapies antitumorales telles que la chimiothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie, la radiothérapie radicale, la chirurgie majeure et la thérapie ciblée (y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules) ont été utilisées dans les 4 semaines ou 5 périodes de demi-vie (la plus courte des deux étant retenue) avant le traitement. première dose dans cette étude ; La mitomycine et les nitrosourées ont été administrées dans les 6 semaines précédant la première dose ; Médicaments oraux à base de fluorouracile tels que le S-1, la capécitabine ou la radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose ;
2. L'utilisation de médicaments immunomodulateurs dans les 2 semaines précédant la première dose de cette étude, y compris, mais sans s'y limiter, la thymosine, l'interleukine-2, l'interféron, etc., doit être exclue ;
3. Corticothérapie systémique (> 10 mg/jour de prednisone ou autre corticostéroïde équivalent) dans les 2 semaines précédant la première dose de l'étude ; Les exceptions étaient les corticostéroïdes inhalés ou topiques ou les doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénalienne ;
4. Patients ayant déjà subi une immunothérapie et une myocardite d'origine immunologique de grade ≥ 3 ou de grade ≥ 2 définie selon les directives du CSCO doivent être exclues ;
5. Antécédents de maladie cardiaque grave, telle qu'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC) ≥ grade 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ insuffisance cardiaque de grade 2, infarctus du myocarde transmural, angine instable, etc. ;
6. Intervalle QT prolongé (QTc > 450 msec chez l'homme ou QTc > 470 msec chez la femme), bloc de branche gauche complet et bloc auriculo-ventriculaire de degré III ;
7. Maladies auto-immunes et inflammatoires actives, telles que le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis nécessitant un traitement systémique, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et la thyroïdite de Hashimoto ; Le diabète sucré de type I, l'hypothyroïdie qui ne peut être contrôlée que par un traitement substitutif et les maladies cutanées (telles que le vitiligo et le psoriasis) qui ne nécessitent pas de traitement systémique ont été exclus ;
8. Autres tumeurs malignes diagnostiquées dans les 5 ans précédant la première administration du médicament dans cette étude, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané radical, du carcinome épidermoïde cutané, du cancer superficiel de la vessie, résection radicale du carcinome in situ, tel que le carcinome du sein in situ ;

9. Avant le début du traitement à l’étude, présentez :

   1. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg)
   3. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
10. Maladie pulmonaire définie comme un grade ≥3 selon CTCAE v5.0 ; Le patient a reçu un diagnostic de pneumopathie radique de grade ≥ 1 selon la définition RTOG/EORTC. Patients présentant ou ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ;
11. Thrombose veineuse profonde instable, thrombose artérielle et embolie pulmonaire nécessitant une intervention médicale dans les 6 mois précédant le dépistage ; La thrombose liée à la perfusion a été exclue ;
12. Patients instables (symptômes cliniques mal contrôlés ou nécessitant un drainage) présentant un épanchement séreux tel qu'un épanchement péricardique, un épanchement pleural et un épanchement péritonéal ;

13. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse (métastases méningées). Les patients ayant reçu un traitement pour des métastases cérébrales (radiothérapie ou chirurgie ; les patients présentant des métastases cérébrales stables ayant arrêté la radiothérapie ou la chirurgie 28 jours avant la première dose étaient éligibles. Les patients atteints de méningite cancéreuse (métastases méningées) ont été exclus même s'ils étaient traités et jugés stables. La stabilité est définie comme répondant aux quatre critères suivants :

    1. état sans crise pendant > 12 semaines avec ou sans médicament antiépileptique ;
    2. pas besoin de corticostéroïdes ;
    3. stable sur deux IRM consécutives (à au moins 4 semaines d'intervalle) ;
    4. stable et asymptomatique pendant plus d'un mois après le traitement.
14. Patients ayant des antécédents d'allergie à l'anticorps humanisé recombinant ou à l'anticorps chimérique homme-souris ou à l'un des ingrédients du BL-B01D1 ou du SI-B003 ;
15. Transplantation antérieure d'organe ou greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (Allo-HSCT) ;
16. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIVAb) positif, tuberculose active, infection active par le virus de l'hépatite B (nombre de copies d'ADN du VHB > 103 UI/ml) ou infection par le virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC positifs et ARN-VHC > limite de détection) ;
17. Infection active nécessitant un traitement systémique, telle qu'une pneumonie sévère, une bactériémie, une septicémie, etc. ;
18. Inscription à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose de cette étude (calculée à partir du moment de la dernière dose) ;
19. Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude ;
20. Patients ayant des antécédents de maladie mentale ou de toxicomanie et incapables de se conformer aux exigences des essais cliniques ;
21. Les autres conditions de participation à l'essai n'ont pas été jugées appropriées par l'investigateur.