Účinek kyseliny bempedoové na jaterní tuk u jedinců s nealkoholickým ztučněním jaterním onemocněním a diabetem 2. typu: Randomizovaná kontrolovaná studie (B-LIFT)

CÍL Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je spektrum jaterních stavů od jaterní steatózy (NAFL), steatohepatitidy (NASH), pokročilé jaterní fibrózy a nakonec vede u významné části jedinců k cirhóze. NAFLD je úzce spojena s inzulinovou rezistencí a souvisejícími poruchami, jako je diabetes typu 2, metabolický syndrom a dyslipidémie.

Kyselina bempedoová, inhibitor ATP-citrát lyázy, je nedávno schválena pro pacienty s dyslipidémií jako lék druhé volby. Kyselina bempedoová snižuje jaterní tuk u myšího modelu NASH. Údaje o účinku kyseliny bempedoové na lidský jaterní tuk jsou vzácné. Současná studie je proto plánována tak, aby zhodnotila účinek kyseliny bempedové nebo saroglitazaru oproti standardní léčbě na obsah tuku v játrech a slinivce u pacientů s NAFLD.

Materiály a metody

Návrh studie Tato studie B-LIFT (účinek kyseliny bempedoové na obsah tuku v játrech) je otevřená, randomizovaná klinická studie zahájená zkoušejícím, která zkoumá účinek kyseliny bempedoové 180 mg tablety jednou denně po dobu 24 týdnů (skupina Bemp) oproti standardnímu léčba (kontrolní skupina) na obsah tuku v játrech a slinivce. Jaterní steatóza (akumulace intracelulárního tuku v hepatocytech) bude měřena pomocí MRI-PDFF, validovaného kvantitativního biomarkeru jaterního tuku. Parametr řízeného útlumu (CAP) a měření jaterní tuhosti (LSM) budou měřeny pomocí Fibroscan. Studie bude provedena podle pokynů CONSORT. Populace pacientů pro studii bude odvozena z endokrinní ambulance Medanta-The Medicity Hospital, která bude primárně navštěvovat léčbu diabetu 2. typu a dalších komorbidit. Studie bude provedena v Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, což je centrum terciární péče v severní Indii. Pacienti, kteří budou považováni za způsobilé, budou podrobeni zkoušce. Studie bude registrována na Clinictrials.gov. Protokol klinického hodnocení bude předložen ke schválení institucionální radě pro etické hodnocení. Před zařazením do studie bude od všech účastníků získán informovaný písemný souhlas.

Kritéria způsobilosti

Kritéria pro zařazení

Do studie budou zařazeni pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:

1. Muž nebo žena ve věku 20 let nebo starší s diagnózou diabetu 2. typu po dobu nejméně 3 měsíců, kteří splňují všechna následující dvě kritéria:

   1. Na standardních antidiabetických látkách (metformin, inhibitory DPP-4, sulfonylmočoviny nebo inzulín, v jakékoli kombinaci) s HbA1c více než 9 % při screeningu
   2. Mít zdokumentovanou steatózu jater (MRI-PDFF >5,6 %) při screeningu MRI-PDFF
2. Účastníci musí být zdravotně stabilní na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních vyšetření.
3. Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.
4. Každý účastník musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu studie a je ochoten se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení

Všechny níže popsané podmínky budou považovány za kritéria vyloučení:

1. Anamnéza diabetické ketoacidózy, diabetu 1. typu, transplantace pankreatu nebo beta-buněk nebo diabetu sekundárního k pankreatitidě nebo pankreatektomii.
2. Anamnéza křehké nebo labilní glykemické kontroly s velmi rozdílnými měřeními glukózy pomocí FPG nebo SMBG tak, že stabilní kontrola glukózy po dobu léčby by byla nepravděpodobná.
3. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle kritérií Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. vydání) (DSM-V) během 3 let před screeningem, nebo Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) se skóre vyšším než 8, nebo alkohol konzumace více než 20 g denně u žen a více než 30 g denně u mužů po dobu nejméně tří po sobě jdoucích měsíců během předchozích 5 let.

4. Hodnota hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), která je při screeningu buď < 0,45 mIU/l nebo >10 mIU/l.

   Poznámka: Subjekty na substituční terapii hormony štítné žlázy musí mít stabilní dávku a dávkovací režim alespoň 4 týdny před zařazením.

5. Použití agonisty PPAR-γ [např. thiazolidindionu (pioglitazonu], inhibitoru SGLT2 (např. kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin), agonistů receptoru GLP-1 (např. liraglutid, dulaglutid) nebo agonisty saroglitazaru (Dual PRO do 12 týdnů před zápisem.
6. BMI >40 kg/m2.
7. Přetrvávající porucha příjmu potravy nebo významný úbytek nebo nárůst hmotnosti během 12 týdnů před screeningovou návštěvou, definovaný jako zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti o 5 % na základě klinického měření nebo, pokud není k dispozici, na základě zprávy subjektu.
8. Užívání léků na hubnutí (na předpis a/nebo volně prodejných) během 3 měsíců před Screeningem nebo jste se účastnili programu hubnutí/diety během 12 měsíců před Screeningem.
9. Onemocnění ledvin, které vyžadovalo léčbu imunosupresivy nebo anamnézu dialýzy nebo transplantace ledviny.
10. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, plicní hypertenze, revaskularizační procedura (např. operace stentu nebo bypassu) nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před plánovaným screeningem nebo revaskularizační procedurou nebo má pacient v anamnéze třídu New York Heart Association (NYHA) III-IV srdeční onemocnění.
11. Anamnéza pozitivního povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátek proti hepatitidě C (anti-HCV) nebo jiného klinicky aktivního onemocnění jater nebo pozitivních testů na HBsAg nebo anti-HCV při screeningu.
12. Užívejte vitamin E do 12 týdnů před screeningem.
13. Předchozí bariatrický (např. Roux-en-Y bypass žaludku) nebo jiný velký chirurgický zákrok v horní části gastrointestinálního traktu (včetně resekce žaludku) v anamnéze.
14. Anamnéza diabetické gastroparézy (nebo symptomů naznačujících tuto poruchu, včetně postprandiálního nadýmání nebo zvracení), malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev nebo jakékoli jiné chronické, klinicky významné gastrointestinální poruchy.
15. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1•73 m2 pomocí rovnice Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD).
16. Subjekty s anamnézou přítomnosti nebo možného výskytu kovového materiálu v těle nebo jakékoli kontraindikace pro MR vyšetření.
17. Klaustrofobie nebo úzkost související s předchozími negativními zkušenostmi s postupy zobrazování magnetickou rezonancí nebo pokud subjekt není ochoten účastnit se postupů zobrazování pomocí magnetické rezonance.
18. Klinicky důležitá hematologická porucha (např. symptomatická anémie, proliferativní porucha kostní dřeně, trombocytopenie) při screeningu.
19. Anamnéza pozitivních protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
20. Velký chirurgický zákrok (např. vyžadující celkovou anestezii) během 12 týdnů před screeningem, nebo se plně nezotaví z chirurgického zákroku, nebo má chirurgický zákrok naplánovaný během doby, kdy se očekává účast subjektu ve studii.
21. Kontraindikace použití kyseliny bempedoové (podle informací o předepisování kyseliny bempedoové).

22. Současné užívání kortikosteroidní medikace nebo imunosupresivní látky nebo pravděpodobně vyžaduje léčbu kortikosteroidní medikací nebo imunosupresivní látkou.

    Poznámka: Zúčastnit se mohou subjekty užívající inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické kortikosteroidy nebo kortikosteroidy v terapeutických substitučních dávkách.

23. Těhotenství nebo ženy, které kojí nebo plánují otěhotnět, zatímco jsou zařazeny do této studie.
24. Anamnéza významných srdečních, cévních, plicních, ledvinových, gastrointestinálních, endokrinních, neurologických, hematologických, revmatologických, psychiatrických nebo metabolických poruch.
25. Užívání léků, o kterých je známo, že způsobují steatózu jater, jako je metotrexát.
26. Pacienti s anamnézou myopatie nebo prokázanou aktivní svalovou chorobou.

Základní hodnocení při screeningu

Všichni pacienti podstoupí před randomizací základní vyšetření, včetně podrobné anamnézy, fyzikálního vyšetření včetně antropometrie a biochemického hodnocení.

Randomizace

Výzkumný asistent náhodně rozdělí pacienty do skupiny Bem nebo kontrolní skupiny v poměru 1:1 pomocí počítačově generovaných čísel. Bude zajištěno, aby se jejich počet rovnal. Neprůhledné obálky budou připraveny s pořadovým číslem nahoře a přiřazenou skupinou uvnitř obálky. Po náboru subjektů se otevře obálka s odpovídajícím pořadovým číslem a po otevření obálky se subjekty zařadí do příslušných skupin. Pacienti budou poté odesláni zpět ke svým příslušným konzultantům na endokrinní oddělení k zahájení a/nebo úpravě léčby diabetu 2. typu (podle randomizace do Bemp nebo kontrolní skupiny) a dalších komorbidit.

Studijní pobyty

Po pečlivém zhodnocení při vstupní návštěvě budou pacienti splňující všechna zařazovací a vylučovací kritéria randomizováni k podávání kyseliny bempedoové 180 mg jednou denně nebo standardní léčbě (bez léčby ztučnění jater, kontrolní skupina) po dobu 24 týdnů. Pacientům bude doporučeno, aby se vrátili do ambulantní endokrinní ambulance na kontrolní návštěvy ve 12. a 24. týdnu.

Primární výsledek Měřítkem primárního výsledku bude rozdíl ve změně obsahu tuku v játrech od 0 (výchozí hodnota) do 24 týdnů mezi skupinami. [obsah tuku v játrech kvantifikovaný pomocí MRI-PDFF v kolokalizovaných oblastech zájmu (ROI) v každém z devíti jaterních segmentů].

Sekundární výsledky

1. Rozdíl změny obsahu tuku v pankreatu od 0 (základní hodnota) do 24 týdnů mezi skupinami. [Obsah pankreatického tuku kvantifikovaný pomocí MRI PDFF].
2. Rozdíl změny parametru řízeného útlumu (CAP) od 0 (výchozí hodnota) do 24 týdnů mezi skupinami. [CAP bude hodnocena přechodnou elastografií].
3. Rozdíl změny měření tuhosti jater (LSM) od 0 (výchozí hodnota) do 24 týdnů mezi skupinami. [LSM bude měřen přechodnou elastografií].
4. Změna mezi skupinami v hladinách aspartátaminotransferázy (AST).
5. Změna mezi skupinami v hladinách alaninaminotransferázy (ALT).
6. Změna mezi skupinami v hladinách gama-glutamyltranspeptidázy (GGT).
7. Změna mezi skupinami v koncentracích kreatininu v séru.
8. Změna mezi skupinami v hladinách celkového cholesterolu.
9. Změna mezi skupinami v hladinách triglyceridů.
10. Změna mezi skupinami v hladinách LDL.
11. Změna mezi skupinami v úrovních HDL.

MRI-PDF protokoly

MRI-PDFF pro kvantifikaci tuku

MRI-PDFF je neinvazivní, objektivní a kvantitativní biomarker založený na MR zobrazování, který dokáže přesně odhadnout jaterní tuk. MRI-PDFF se ukázalo jako robustní technika pro hodnocení léčebné odpovědi v klinických studiích NASH. V této studii bude časový interval od získání základní linie MRI-PDFF do zahájení podávání studovaného léku kratší než jeden týden.

MRI-PDFF pro podrobné mapování tuku celých jater

Všechna MR vyšetření bude provádět zkušený MR technolog na Radiologickém oddělení Medanta pod vedením radiologa zkoušejícího (SK). Zkoušející radiolog, zaslepený k alokaci léčebných skupin pacientů, klinickým a biochemickým údajům a pořadí skenů (základní a následné sledování), provede analýzy obrazu.

Kolokalizace ROI před a po léčbě

Pro posouzení longitudinálních změn v obsahu tuku v játrech bude jedna kolokalizovaná ROI umístěna do každého z devíti jaterních segmentů (devět samostatných ROI) při základním a následném vyšetření MRI.

Plán statistické analýzy

Analýza bude zahrnovat profilování pacientů na různé demografické, klinické a laboratorní parametry atd. Kvantitativní data budou prezentována jako průměr a směrodatná odchylka a kvalitativní/kategorická data budou prezentována jako absolutní čísla a podíly. Pro srovnání mezi oběma skupinami bude použit Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test pro kategorické proměnné a nezávislý výběrový t test nebo Wilcoxon-Mann-Whitney U test pro rozdíly mezi spojitými proměnnými. Pro hodnocení korelací mezi proměnnými bude použit Pearsonův korelační koeficient. Další analýzy primárních a sekundárních výsledků v rámci léčebných skupin budou provedeny pomocí dvoustranných nezávislých výběrových t testů, párových t testů nebo neparametrických testů, pokud je to indikováno. P-hodnota < 0,05 je považována za statisticky významnou. Pro analýzu bude použit software SPSS.

Výpočet velikosti vzorku

Předpokládali jsme, že 5,0% rozdíl v absolutním obsahu tuku v játrech mezi kyselinou bempedovou a kontrolní skupinou by byl minimálně patrný a klinicky relevantní rozdíl. Na základě výsledků předchozích podobných klinických studií zahrnujících ezetimib a empagliflozin jsme očekávali, že skupina s kyselinou bempedovou bude mít snížení tuku v játrech o > 5 % ve srovnání s výchozí hodnotou a kontrolní skupina bude mít snížení tuku v játrech o < 2 % ve srovnání s výchozí hodnotou. S těmito předpoklady velikost vzorku na skupinu vychází jako 30 v každé skupině, aby bylo dosaženo síly alespoň 90 % s β 0,05. Proto plánujeme randomizovat 100 pacientů, 50 v každé skupině, abychom zajistili adekvátní výkon studie i v případě, že předčasně ukončili studium.

Metoda výpočtu velikosti vzorku

Předpoklady:

Změna absolutního tuku v játrech od výchozí hodnoty do týdne 24 ve skupině Bemp (m1) = 5,0 % Změna absolutního tuku v játrech od výchozí hodnoty do týdne 24 ve skupině Saro (m2) = 5,0 % Změna absolutního tuku v játrech od výchozí hodnoty do týdne 24 v kontrole skupina (m3) = 2,0 % Úroveň spolehlivosti -95 % Výkon - 90 % Koeficient variace = 100 %

Vzorec pro výpočet velikosti vzorku:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, kde Zα je hodnota normálního rozdělení odpovídající požadované hladině spolehlivosti Zβ je hodnota normálního rozdělení odpovídající požadovanému výkonu σ1 a σ2 jsou standardní odchylky dvou skupin S těmito předpoklady velikost vzorku na skupinu vychází jako 30. V každé skupině náhodně vybereme 50, abychom zajistili adekvátní výkon i po výpadcích.

Důvěrnost pacienta

Budou přijata opatření k zajištění důvěrnosti. Formuláře pro sběr dat neodhalí jména pacientů zařazených do studie. Všichni účastníci budou kryti pojištěním na pokrytí nákladů na jakýkoli nežádoucí účinek přímo vyplývající ze zápisu do studie.