Effekt av bempedosyra på leverfett hos individer med icke-alkoholisk fettleversjukdom och typ 2-diabetes: randomiserat kontrollerat försök (B-LIFT)

MÅL Nonalkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) är ett spektrum av levertillstånd som sträcker sig från leversteatos (NAFL), steatohepatit (NASH), avancerad leverfibros och leder i slutändan till cirros hos en betydande del av individerna. NAFLD är intimt förknippat med insulinresistens och associerade störningar, såsom typ 2-diabetes, metabolt syndrom och dyslipidemi.

Bempedoic acid, en ATP-citratlyashämmare, har nyligen godkänts för patienter med dyslipidemi som andrahandsläkemedel. Bempedoinsyra minskar leverfettet i mössmodell av NASH. Data om effekten av bempedoinsyra på humant leverfett är knapphändig. Därför är den aktuella studien planerad för att utvärdera effekten av bempedoinsyra eller saroglitazar kontra standardbehandling på lever- och pankreasfettinnehåll hos patienter med NAFLD.

Material och metoder

Studiedesign Denna B-LIFT-studie (effekten av bempedoinsyra på leverfetthalten) är en utredare initierad, öppen, randomiserad klinisk studie för att undersöka effekten av bempedoinsyra 180 mg tablett en gång om dagen i 24 veckor (Bemp-gruppen) jämfört med standard behandling (kontrollgrupp) på lever- och pankreasfetthalt. Hepatisk steatos (intracellulär fettansamling i hepatocyter) kommer att mätas med MRI-PDFF, en validerad kvantitativ biomarkör för leverfett. Kontrollerad dämpningsparameter (CAP) och mätning av leverstyvhet (LSM) kommer att mätas med Fibroscan. Studien kommer att genomföras enligt CONSORTs riktlinjer. Patientpopulationen för studien kommer att härledas från Medanta-The Medicity Hospital endokrina polikliniken, som i första hand skulle besöka för hantering av typ 2-diabetes och andra samsjukligheter. Studien kommer att genomföras i Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, som är ett tertiärvårdscenter i norra Indien. Patienter som anses kvalificerade kommer att screenas för prövningen. Studien kommer att registreras på clinicaltrials.gov. Protokollet för kliniska prövningar kommer att presenteras för godkännande för institutionella etikprövningsnämnden. Informerat skriftligt samtycke kommer att erhållas från alla deltagare innan de registreras i studien.

Urvalskriterier

Inklusionskriterier

Patienter kommer att registreras i studien om de uppfyllde alla följande kriterier:

1. En man eller kvinna, 20 år eller äldre med diagnosen typ 2-diabetes i minst 3 månader som uppfyller alla följande två kriterier:

   1. På vanliga antidiabetiska medel (metformin, DPP-4-hämmare, sulfonureider eller insulin, i valfri kombination) med ett HbA1c på mer än 9 % vid screening
   2. Har dokumenterat leversteatos (MRI-PDFF >5,6%) vid screening av MRI-PDFF
2. Deltagarna ska vara medicinskt stabila baserat på sjukdomshistoria, fysisk undersökning och laboratorieundersökningar.
3. Deltagare måste vara villiga och kunna följa de förbud och restriktioner som anges i detta protokoll.
4. Varje deltagare måste underteckna ett informerat samtycke (ICF) som anger att han eller hon förstår syftet med studien och är villig att delta i studien.

Exklusions kriterier

Alla villkor som beskrivs nedan kommer att betraktas som uteslutningskriterier:

1. Historik av diabetisk ketoacidos, typ 1-diabetes, pankreas- eller betacellstransplantation, eller diabetes sekundärt till pankreatit eller pankreatektomi.
2. Historik med spröd eller labil glykemisk kontroll, med vitt varierande glukosmätningar med FPG eller SMBG så att stabil glukoskontroll under behandlingsperioden skulle vara osannolik.
3. Historik av drog- eller alkoholmissbruk enligt kriterierna för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5:e upplagan) (DSM-V) inom 3 år före screening, eller ett test för identifiering av alkoholmissbruk (AUDIT) med en poäng över 8, eller alkohol konsumtion av mer än 20 g per dag för kvinnor och mer än 30 g per dag för män under minst tre månader i följd under de föregående 5 åren.

4. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) värde som är antingen < 0,45 mIU/L eller >10 mIU/L vid screening.

   Obs: Försökspersoner på sköldkörtelhormonersättningsterapi måste ha en stabil dos och doseringsregim i minst 4 veckor före inskrivning.

5. Användning av en PPAR-y-agonist [t.ex. en tiazolidindion (pioglitazon], en SGLT2-hämmare (t.ex. kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin), GLP-1-receptoragonister (t.ex. liraglutid, dulaglutid) eller saroglitazar/saroglitazar) inom 12 veckor före inskrivningen.
6. BMI >40 kg/m2.
7. Pågående ätstörning, eller en betydande viktminskning eller viktökning inom 12 veckor före screeningbesöket, definierat som en ökning eller minskning med 5 % i kroppsvikt baserat på klinikbaserad mätning eller, om inte tillgänglig, baserat på patientens rapport.
8. Användning av viktminskningsmedicin (receptbelagd och/eller över disk) inom 3 månader före screening eller har deltagit i ett viktminsknings-/dietprogram inom 12 månader före screening.
9. Njursjukdom som krävde behandling med immunsuppressiv terapi eller tidigare dialys eller njurtransplantation.
10. Hjärtinfarkt, instabil angina, pulmonell hypertoni, revaskulariseringsprocedur (t.ex. stent- eller bypassoperation) eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader innan screening eller revaskulariseringsprocedur planeras, eller patienten har en historia av New York Heart Association (NYHA) klass III-IV hjärtsjukdom.
11. Historik med hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit C antikropp (anti-HCV) positiv, eller annan kliniskt aktiv leversjukdom, eller testade positivt för HBsAg eller anti-HCV vid screening.
12. Användning av vitamin E inom 12 veckor före screening.
13. Anamnes på tidigare bariatrisk (t.ex. Roux-en-Y gastric bypass) eller annan större övre gastrointestinala kirurgiska ingrepp (inklusive gastrisk resektion).
14. Historik av diabetisk gastropares (eller symtom som tyder på denna störning, inklusive postprandial uppblåsthet eller kräkningar), malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom eller någon annan kronisk, kliniskt viktig gastrointestinal störning.
15. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 mL/min/1•73 m2 med ekvationen Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD).
16. Försökspersoner med en historia av att ha eller möjligen haft metalliskt material i kroppen eller någon kontraindikation för en MR-undersökning.
17. Klaustrofobi eller ångest relaterad till tidigare negativa erfarenheter av magnetröntgen eller om patienten inte är villig att delta i magnetröntgen.
18. Kliniskt viktig hematologisk störning (t.ex. symptomatisk anemi, proliferativ benmärgsstörning, trombocytopeni) vid screening.
19. Historik med antikropp mot humant immunbristvirus (HIV) positiv vid screening.
20. En större operation (t.ex. kräver generell anestesi) inom 12 veckor före screening, eller kommer inte att ha återhämtat sig helt från operationen, eller har operation planerad under den tid som försökspersonen förväntas delta i studien.
21. Kontraindikationer för användning av bempedoinsyra (enligt BEMPEDOIC ACID-förskrivningsinformation).

22. Nuvarande användning av ett kortikosteroidläkemedel eller immunsuppressivt medel, eller kommer sannolikt att kräva behandling med ett kortikosteroidläkemedel eller ett immunsuppressivt medel.

    Obs: Försökspersoner som använder inhalerade, intranasala, intraartikulära eller topikala kortikosteroider eller kortikosteroider i terapeutiska ersättningsdoser kan delta.

23. Graviditet eller kvinnor som ammar eller planerar att bli gravida medan de är inskrivna i denna studie.
24. Historik med betydande hjärt-, kärl-, lung-, njur-, gastrointestinala, endokrina, neurologiska, hematologiska, reumatologiska, psykiatriska eller metabola störningar.
25. Användning av läkemedel som är kända för att orsaka leversteatos som metotrexat.
26. Patienter med myopati i anamnesen eller tecken på aktiv muskelsjukdom.

Baslinjebedömning vid screening

Alla patienter kommer att genomgå en baslinjebedömning före randomisering, inklusive detaljerad medicinsk historia, fysisk undersökning inklusive antropometri och biokemisk utvärdering.

Randomisering

En forskningsassistent kommer att randomisera patienterna till Bem-grupp eller kontrollgrupp i ett 1:1-förhållande med hjälp av datorgenererade siffror. Det kommer att säkerställas att dessa är lika många. Ogenomskinliga kuvert kommer att förberedas med serienummer på toppen och den tilldelade gruppen inuti kuvertet. Efter rekrytering av ämnena öppnas kuvertet med motsvarande serienummer och ämnena tilldelas de relevanta grupperna efter att kuvertet öppnats. Patienterna kommer sedan att skickas tillbaka till sina respektive konsulter på endokrinavdelningen för initiering och/eller justering av behandling för typ 2-diabetes (enligt randomisering till Bemp eller kontrollgrupper) och andra samsjukligheter.

Studiebesök

Efter noggrann bedömning vid baslinjebesöket kommer patienter som uppfyller alla inklusions- och uteslutningskriterier att randomiseras till att få bempedoinsyra 180 mg en gång om dagen eller standardbehandlingen (ingen behandling för fettlever, kontrollgrupp) i 24 veckor. Patienter kommer att uppmanas att återvända till endokrina polikliniken för uppföljningsbesök i veckorna 12 och 24.

Primärt utfall Det primära utfallsmåttet kommer att vara skillnaden mellan förändringen i leverfetthalt från 0 (baslinje) till 24 veckor mellan grupperna. [leverfetthalt som kvantifierats med MRI-PDFF i kololokaliserade regioner av intresse (ROI) inom vart och ett av de nio leversegmenten].

Sekundära resultat

1. Skillnaden mellan förändringen i fettinnehåll från bukspottkörteln från 0 (baslinje) till 24 veckor mellan grupperna. [Bukspottkörtelfetthalten kvantifierad med MRI PDFF].
2. Skillnaden mellan förändringen i kontrollerad dämpningsparameter (CAP) från 0 (baslinje) till 24 veckor mellan grupperna. [CAP kommer att bedömas med transient elastografi].
3. Skillnaden mellan förändringen i mätning av leverstelhet (LSM) från 0 (baslinje) till 24 veckor mellan grupperna. [LSM kommer att mätas med transient elastografi].
4. Ändring mellan grupperna i nivåer av aspartataminotransferas (AST).
5. Ändring mellan grupper i alaninaminotransferas (ALT) nivåer.
6. Förändring mellan grupper i gamma-glutamyl transpeptidas (GGT) nivåer.
7. Förändring mellan grupperna i serumkreatininkoncentrationer.
8. Förändring mellan grupperna i totalkolesterolnivåer.
9. Förändring mellan grupper i triglyceridnivåer.
10. Byt mellan grupper i LDL-nivåer.
11. Byt mellan grupper i HDL-nivåer.

MRI-PDFF-protokoll

MRI-PDFF för fettkvantifiering

MRI-PDFF är en icke-invasiv, objektiv och kvantitativ MR-avbildningsbaserad biomarkör som exakt kan uppskatta leverfettet. MRI-PDFF har visat sig vara en robust teknik för att bedöma behandlingssvar i NASH kliniska prövningar. I denna studie kommer tidsintervallet från erhållande av baslinje MRI-PDFF till att studieläkemedlet påbörjas vara mindre än en vecka.

MRI-PDFF för detaljerad fettkartläggning av hela levern

Alla MR-undersökningar kommer att göras av en erfaren MR-teknolog på Medanta radiologiavdelning under ledning av radiologutredaren (SK). Radiologutredaren, förblindad för patienternas behandlingsgruppsfördelning, kliniska och biokemiska data och ordning av skanningar (baslinje och uppföljning), kommer att utföra bildanalyserna.

ROI-kolokalisering före och efter behandling

För att bedöma longitudinella förändringar i leverfettinnehållet, kommer en kolokaliserad ROI att placeras i vart och ett av de nio leversegmenten (nio separata ROI) på baslinjen och uppföljande MRI-undersökningar.

Statistisk analys Plan

Analysen kommer att innefatta profilering av patienter på olika demografiska, kliniska och laboratorieparametrar etc. Kvantitativ data kommer att presenteras i termer av medelvärden och standardavvikelse och kvalitativa/kategoriska data kommer att presenteras som absoluta tal och proportioner. För att jämföra mellan de två grupperna kommer Chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test att användas för kategoriska variabler, och det oberoende provet t-testet eller Wilcoxon-Mann-Whitney U-testet kommer att användas för skillnaderna mellan kontinuerliga variabler. Pearson korrelationskoefficient kommer att användas för att utvärdera korrelationer mellan variabler. Ytterligare analyser av primära och sekundära utfall inom behandlingsgrupper kommer att utföras genom att använda tvåsidiga oberoende prov t-tester, parade t-tester eller icke-parametriska tester, när så är indicerat. P-värde < 0,05 anses vara statistiskt signifikant. SPSS programvara kommer att användas för analys.

Provstorleksberäkning

Vi antog att en skillnad på 5,0 % i absolut leverfettinnehåll mellan bempedoinsyra kontra kontrollgruppen skulle vara den minimalt märkbara och kliniskt relevanta skillnaden. Baserat på resultaten från tidigare liknande kliniska studier som involverade ezetimib och empagliflozin, förväntade vi oss att bempedoinsyragruppen skulle ha en minskning av leverfettet på >5 % jämfört med utgångsvärdet, och kontrollgruppen skulle ha < 2 % minskning av leverfettet jämfört med utgångsvärdet. Med dessa antaganden fungerar urvalsstorleken per grupp som 30 i varje grupp för att uppnå en potens på minst 90 % med ett β på 0,05. Därför planerar vi att randomisera 100 patienter, 50 i varje grupp för att säkerställa tillräcklig studiekraft även vid avhopp.

Metod för beräkning av provstorlek

Antaganden:

Förändring av absolut leverfett från baslinje till vecka 24 i Bemp-gruppen (m1) = 5,0 % Förändring av absolut leverfett från baslinje till vecka 24 i Saro-gruppen (m2) = 5,0 % Förändring av absolut leverfett från baslinje till vecka 24 i kontroll grupp (m3) = 2,0% Konfidensnivå -95% Effekt - 90% variationskoefficient = 100%

Formel för beräkning av provstorlek:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, där Zα är värdet på normalfördelningen som motsvarar önskad konfidensnivå. Zβ är värdet på normalfördelningen som motsvarar önskad effekt σ1 och σ2 är standardavvikelsen för de två grupperna Med dessa antaganden blir urvalsstorleken per grupp 30. Vi kommer att randomisera 50 i varje grupp för att säkerställa tillräcklig kraft även efter avhopp.

Patientsekretess

Försiktighetsåtgärder kommer att vidtas för att säkerställa konfidentialitet. Datainsamlingsformulär kommer inte att avslöja namnet på patienter som ingår i studien. Alla deltagare kommer att omfattas av en försäkring för att täcka kostnaderna för eventuella negativa effekter som är direkt en följd av registreringen i studien.