Wirkung von Bempedosäure auf Leberfett bei Personen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und Typ-2-Diabetes: Randomisierte kontrollierte Studie (B-LIFT)

ZIEL Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist ein Spektrum von Lebererkrankungen, das von Lebersteatose (NAFL) über Steatohepatitis (NASH) bis hin zu fortgeschrittener Leberfibrose reicht und letztendlich bei einem erheblichen Teil der Patienten zu einer Leberzirrhose führt. NAFLD ist eng mit Insulinresistenz und damit verbundenen Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, metabolischem Syndrom und Dyslipidämie verbunden.

Bempedoinsäure, ein ATP-Citrat-Lyase-Inhibitor, wurde kürzlich als Zweitlinienmedikament für Patienten mit Dyslipidämie zugelassen. Bempedosäure reduziert Leberfett im Mäusemodell von NASH. Es liegen nur wenige Daten zur Wirkung von Bempedosäure auf menschliches Leberfett vor. Daher ist geplant, in der aktuellen Studie die Wirkung von Bempedoinsäure oder Saroglitazar im Vergleich zur Standardbehandlung auf den Leber- und Bauchspeicheldrüsenfettgehalt bei Patienten mit NAFLD zu bewerten.

Materialen und Methoden

Studiendesign Bei dieser B-LIFT-Studie (Wirkung von Bempedosäure auf den Leberfettgehalt) handelt es sich um eine von Forschern initiierte, offene, randomisierte klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung einer 180-mg-Tablette Bempedosäure einmal täglich über 24 Wochen (Bemp-Gruppe) im Vergleich zum Standard Behandlung (Kontrollgruppe) auf Leber- und Bauchspeicheldrüsenfettgehalt. Lebersteatose (intrazelluläre Fettansammlung in Hepatozyten) wird mittels MRT-PDFF gemessen, einem validierten quantitativen Biomarker für Leberfett. Der kontrollierte Dämpfungsparameter (CAP) und die Lebersteifheitsmessung (LSM) werden von Fibroscan gemessen. Die Studie wird gemäß den CONSORT-Richtlinien durchgeführt. Die Patientenpopulation für die Studie wird aus der endokrinen Ambulanz des Medanta-The Medicity Hospital stammen, die hauptsächlich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und anderen Komorbiditäten aufsuchen würde. Die Studie wird im Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, durchgeführt, einem Zentrum der Tertiärversorgung in Nordindien. Patienten, die als geeignet gelten, werden für die Studie untersucht. Die Studie wird unter Clinicaltrials.gov registriert. Das klinische Studienprotokoll wird dem institutionellen Ethikprüfungsausschuss zur Genehmigung vorgelegt. Vor der Einschreibung in die Studie wird von allen Teilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Zulassungskriterien

Einschlusskriterien

Patienten werden in die Studie aufgenommen, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Ein Mann oder eine Frau, mindestens 20 Jahre alt, mit der Diagnose Typ-2-Diabetes seit mindestens 3 Monaten, der/die alle folgenden zwei Kriterien erfüllt:

   1. Auf Standard-Antidiabetika (Metformin, DPP-4-Hemmer, Sulfonylharnstoffe oder Insulin in beliebiger Kombination) mit einem HbA1c von mehr als 9 % beim Screening
   2. Sie haben beim MRT-PDFF-Screening eine Lebersteatose (MRT-PDFF > 5,6 %) dokumentiert
2. Die Teilnehmer müssen aufgrund ihrer Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung und Laboruntersuchungen medizinisch stabil sein.
3. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten.
4. Jeder Teilnehmer muss eine Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck der Studie versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien

Alle unten beschriebenen Bedingungen gelten als Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose, Typ-1-Diabetes, Pankreas- oder Betazelltransplantation oder Diabetes infolge einer Pankreatitis oder Pankreatektomie.
2. Vorgeschichte einer spröden oder labilen Blutzuckerkontrolle mit stark schwankenden Glukosemessungen durch FPG oder SMBG, so dass eine stabile Glukosekontrolle über den Behandlungszeitraum unwahrscheinlich wäre.
3. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. Auflage) (DSM-V) innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening oder einem Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) mit einer Punktzahl von mehr als 8 oder Alkohol Verzehr von mehr als 20 g pro Tag bei Frauen und mehr als 30 g pro Tag bei Männern in mindestens drei aufeinanderfolgenden Monaten in den letzten 5 Jahren.

4. Wert des Schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH), der beim Screening entweder < 0,45 mIU/L oder > 10 mIU/L beträgt.

   Hinweis: Personen, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten, müssen vor der Einschreibung mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis und ein stabiles Dosierungsschema erhalten.

5. Verwendung eines PPAR-γ-Agonisten [z. B. eines Thiazolidindions (Pioglitazon]), eines SGLT2-Inhibitors (z. B. Canagliflozin, Empagliflozin, Dapagliflozin), GLP-1-Rezeptoragonisten (z. B. Liraglutid, Dulaglutid) oder Saroglitazar (dualer PPARα/γ-Agonist) innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung.
6. BMI >40 kg/m2.
7. Anhaltende Essstörung oder ein erheblicher Gewichtsverlust oder eine erhebliche Gewichtszunahme innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening-Besuch, definiert als eine Zunahme oder Abnahme des Körpergewichts um 5 %, basierend auf einer klinikbasierten Messung oder, falls nicht verfügbar, basierend auf dem Bericht des Probanden.
8. Einnahme von Medikamenten zur Gewichtsreduktion (verschreibungspflichtig und/oder rezeptfrei) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Teilnahme an einem Programm zur Gewichtsreduktion/Diät innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
9. Nierenerkrankung, die eine Behandlung mit einer immunsuppressiven Therapie erforderte oder in der Vergangenheit eine Dialyse oder eine Nierentransplantation hatte.
10. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, pulmonale Hypertonie, Revaskularisierungsverfahren (z. B. Stent- oder Bypass-Transplantat-Operation) oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor dem geplanten Screening oder Revaskularisierungsverfahren, oder der Proband hat eine Vorgeschichte der New York Heart Association (NYHA)-Klasse III-IV Herzerkrankung.
11. Vorgeschichte von positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV) oder einer anderen klinisch aktiven Lebererkrankung oder positive Tests auf HBsAg oder Anti-HCV beim Screening.
12. Einnahme von Vitamin E innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
13. Vorgeschichte eines früheren bariatrischen Eingriffs (z. B. Roux-en-Y-Magenbypass) oder eines anderen größeren chirurgischen Eingriffs im oberen Gastrointestinaltrakt (einschließlich Magenresektion).
14. Vorgeschichte von diabetischer Gastroparese (oder Symptomen, die auf diese Erkrankung hinweisen, einschließlich postprandialer Blähungen oder Erbrechen), Malabsorption, entzündlicher Darmerkrankung oder einer anderen chronischen, klinisch bedeutsamen Magen-Darm-Erkrankung.
15. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1·73 m2 unter Verwendung der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease Study).
16. Probanden, bei denen in der Vergangenheit oder möglicherweise metallisches Material im Körper vorhanden war oder die eine Kontraindikation für eine MR-Untersuchung haben.
17. Klaustrophobie oder Angst im Zusammenhang mit früheren negativen Erfahrungen mit Magnetresonanztomographieverfahren oder wenn die Person nicht bereit ist, an Magnetresonanztomographieverfahren teilzunehmen.
18. Klinisch wichtige hämatologische Störung (z. B. symptomatische Anämie, proliferative Knochenmarksstörung, Thrombozytopenie) beim Screening.
19. Vorgeschichte von positiven Antikörpern gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
20. Größere chirurgische Eingriffe (z. B. die eine Vollnarkose erfordern) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening, oder Sie haben sich nicht vollständig von der Operation erholt oder eine Operation ist während des Zeitraums geplant, in dem der Proband voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird.
21. Kontraindikationen für die Verwendung von Bempedosäure (gemäß der BEMPEDOIC ACID-Verschreibungsinformation).

22. Derzeitige Einnahme eines Kortikosteroid-Medikaments oder Immunsuppressivums oder wahrscheinliche Notwendigkeit einer Behandlung mit einem Kortikosteroid-Medikament oder einem Immunsuppressivum.

    Hinweis: Teilnehmen können Personen, die inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Kortikosteroide oder Kortikosteroide in therapeutischen Ersatzdosen verwenden.

23. Schwangerschaft oder Frauen, die während der Teilnahme an dieser Studie stillen oder eine Schwangerschaft planen.
24. Vorgeschichte schwerwiegender Herz-, Gefäß-, Lungen-, Nieren-, Magen-Darm-, endokriner, neurologischer, hämatologischer, rheumatologischer, psychiatrischer oder metabolischer Störungen.
25. Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Lebersteatose verursachen, wie Methotrexat.
26. Patienten mit Myopathien in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Muskelerkrankung.

Ausgangsbeurteilung beim Screening

Alle Patienten werden vor der Randomisierung einer Basisuntersuchung unterzogen, einschließlich detaillierter Anamnese, körperlicher Untersuchung einschließlich Anthropometrie und biochemischer Bewertung.

Randomisierung

Ein wissenschaftlicher Mitarbeiter wird die Patienten anhand computergenerierter Zahlen im Verhältnis 1:1 in die Bem-Gruppe oder die Kontrollgruppe randomisieren. Es wird sichergestellt, dass diese zahlenmäßig gleich sind. Undurchsichtige Umschläge werden mit der Seriennummer auf der Oberseite und der zugewiesenen Gruppe im Inneren des Umschlags vorbereitet. Nach der Rekrutierung der Probanden wird der Umschlag mit der entsprechenden Seriennummer geöffnet und die Probanden nach dem Öffnen des Umschlags den entsprechenden Gruppen zugeordnet. Anschließend werden die Patienten zur Einleitung und/oder Anpassung der Behandlung von Typ-2-Diabetes (je nach Randomisierung in Bemp- oder Kontrollgruppen) und anderen Komorbiditäten zu ihren jeweiligen Fachärzten in der endokrinen Abteilung zurückgeschickt.

Studienbesuche

Nach sorgfältiger Beurteilung beim Basisbesuch werden Patienten, die alle Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, randomisiert und erhalten 24 Wochen lang einmal täglich 180 mg Bempedosäure oder die Standardbehandlung (keine Behandlung der Fettleber, Kontrollgruppe). Den Patienten wird empfohlen, in der 12. und 24. Woche zu Nachuntersuchungen in die Ambulanz für endokrine Erkrankungen zurückzukehren.

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist die Differenz der Veränderung des Leberfettgehalts von 0 (Grundlinie) bis 24 Wochen zwischen den Gruppen. [Leberfettgehalt, quantifiziert durch MRT-PDFF in kolokalisierten Regionen von Interesse (ROI) in jedem der neun Lebersegmente].

Sekundäre Ergebnisse

1. Der Unterschied der Veränderung des Pankreasfettgehalts von 0 (Grundlinie) bis 24 Wochen zwischen den Gruppen. [Pankreasfettgehalt, quantifiziert durch MRT PDFF].
2. Der Unterschied der Änderung des kontrollierten Dämpfungsparameters (CAP) von 0 (Grundlinie) bis 24 Wochen zwischen den Gruppen. [CAP wird durch transiente Elastographie beurteilt].
3. Der Unterschied der Veränderung der Lebersteifheitsmessung (LSM) von 0 (Grundlinie) bis 24 Wochen zwischen den Gruppen. [LSM wird durch transiente Elastographie gemessen].
4. Veränderung zwischen den Gruppen in den Aspartataminotransferase (AST)-Spiegeln.
5. Veränderung zwischen den Gruppen der Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel.
6. Veränderung zwischen den Gruppen der Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT)-Spiegel.
7. Veränderung der Serumkreatininkonzentrationen zwischen den Gruppen.
8. Veränderung zwischen den Gruppen im Gesamtcholesterinspiegel.
9. Wechsel zwischen den Gruppen im Triglyceridspiegel.
10. Wechseln Sie zwischen den Gruppen in den LDL-Werten.
11. Wechsel zwischen Gruppen in HDL-Werten.

MRT-PDFF-Protokolle

MRT-PDFF zur Fettquantifizierung

MRI-PDFF ist ein nicht-invasiver, objektiver und quantitativer MR-Bildgebungs-Biomarker, der das Leberfett genau schätzen kann. MRT-PDFF hat sich in klinischen NASH-Studien als robuste Technik zur Beurteilung des Behandlungsansprechens erwiesen. In dieser Studie beträgt das Zeitintervall vom Erhalt des MRT-PDFF-Ausgangswerts bis zum Beginn der Studienmedikation weniger als eine Woche.

MRT-PDFF zur detaillierten Fettkartierung der gesamten Leber

Alle MR-Untersuchungen werden von einem erfahrenen MR-Techniker in der Medanta-Radiologieabteilung unter der Leitung des Radiologen (SK) durchgeführt. Der radiologische Untersucher wird die Bildanalysen durchführen, ohne Kenntnis von der Behandlungsgruppenzuordnung des Patienten, den klinischen und biochemischen Daten sowie der Reihenfolge der Scans (Grundlinie und Nachuntersuchung).

ROI-Kolokalisation vor und nach der Behandlung

Um longitudinale Veränderungen des Leberfettgehalts zu beurteilen, wird in jedem der neun Lebersegmente (neun separate ROIs) ein kolokalisierter ROI bei den Ausgangs- und Folge-MRT-Untersuchungen platziert.

Statistischer Analyseplan

Die Analyse umfasst die Profilierung von Patienten anhand verschiedener demografischer, klinischer und Laborparameter usw. Quantitative Daten werden in Form von Mittelwerten und Standardabweichungen dargestellt, qualitative/kategoriale Daten werden als absolute Zahlen und Anteile dargestellt. Zum Vergleich zwischen den beiden Gruppen wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test für kategoriale Variablen verwendet, und der t-Test für unabhängige Stichproben oder der Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test werden für die Unterschiede zwischen kontinuierlichen Variablen verwendet. Der Pearson-Korrelationskoeffizient wird verwendet, um Korrelationen zwischen Variablen zu bewerten. Zusätzliche Analysen der primären und sekundären Ergebnisse innerhalb der Behandlungsgruppen werden durchgeführt, indem zweiseitige unabhängige Stichproben-t-Tests, gepaarte t-Tests oder nichtparametrische Tests verwendet werden, sofern dies angezeigt ist. Ein P-Wert < 0,05 gilt als statistisch signifikant. Für die Analyse wird die Software SPSS verwendet.

Berechnung der Stichprobengröße

Wir gingen davon aus, dass ein Unterschied von 5,0 % im absoluten Leberfettgehalt zwischen Bempedoinsäure und der Kontrollgruppe der minimal wahrnehmbare und klinisch relevante Unterschied wäre. Basierend auf den Ergebnissen früherer ähnlicher klinischer Studien mit Ezetimib und Empagliflozin gingen wir davon aus, dass die Bempedosäure-Gruppe eine Leberfettreduktion von >5 % im Vergleich zum Ausgangswert und die Kontrollgruppe eine Leberfettreduktion von <2 % im Vergleich zum Ausgangswert aufweisen würde. Mit diesen Annahmen beträgt die Stichprobengröße pro Gruppe 30 in jeder Gruppe, um eine Trennschärfe von mindestens 90 % mit einem β von 0,05 zu erreichen. Daher planen wir, 100 Patienten zu randomisieren, 50 in jeder Gruppe, um auch bei Studienabbrechern eine ausreichende Studienleistung sicherzustellen.

Methode zur Berechnung der Stichprobengröße

Annahmen:

Änderung des absoluten Leberfetts vom Ausgangswert bis Woche 24 in der Bemp-Gruppe (m1) = 5,0 % Änderung des absoluten Leberfetts vom Ausgangswert bis Woche 24 in der Saro-Gruppe (m2) = 5,0 % Änderung des absoluten Leberfetts vom Ausgangswert bis Woche 24 in der Kontrollgruppe Gruppe (m3) = 2,0 % Konfidenzniveau – 95 % Leistung – 90 % Variationskoeffizient = 100 %

Formel zur Berechnung der Stichprobengröße:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, wobei Zα der Wert der Normalverteilung ist, der dem gewünschten Konfidenzniveau entspricht, Zβ der Wert der Normalverteilung ist, der der gewünschten Leistung σ1 entspricht, und σ2 sind die Standardabweichung der beiden Gruppen. Mit diesen Annahmen ergibt sich eine Stichprobengröße pro Gruppe von 30. Wir werden 50 in jede Gruppe randomisieren, um auch nach Aussetzern eine ausreichende Leistung sicherzustellen.

Patientenvertraulichkeit

Es werden Vorkehrungen getroffen, um die Vertraulichkeit zu gewährleisten. In den Datenerfassungsformularen werden die Namen der in die Studie einbezogenen Patienten nicht offengelegt. Alle Teilnehmer werden durch eine Versicherung abgedeckt, die die Kosten etwaiger nachteiliger Auswirkungen abdeckt, die sich direkt aus der Einschreibung in die Studie ergeben.