非アルコール性脂肪肝疾患および2型糖尿病患者における肝脂肪に対するベンペド酸の効果：ランダム化比較試験 (B-LIFT)

目的 非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、脂肪肝 (NAFL)、脂肪性肝炎 (NASH)、進行性肝線維症に至る一連の肝臓疾患であり、最終的にはかなりの割合で肝硬変に至ります。 NAFLD は、インスリン抵抗性や、2 型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症などの関連疾患と密接に関連しています。

ATP-クエン酸リアーゼ阻害剤であるベンペド酸は、最近、脂質異常症患者の第二選択薬として承認されました。 ベンペド酸はNASHのマウスモデルにおいて肝脂肪を減少させます。 人間の肝臓脂肪に対するベンペド酸の影響に関するデータはほとんどありません。 したがって、現在の研究では、NAFLD 患者の肝臓および膵臓の脂肪含有量に対するベンペド酸またはサログリタザールと標準治療の効果を評価することが計画されています。

材料と方法

研究デザイン このB-LIFT（肝脂肪含量に対するベンペド酸の効果）試験は、ベンペド酸180mg錠剤を1日1回、24週間（ベンプ群）対標準投与した場合の効果を調べるための、研究者主導の非盲検ランダム化臨床研究です。肝臓および膵臓の脂肪含有量に対する治療（対照群）。 肝脂肪症（肝細胞における細胞内脂肪蓄積）は、肝脂肪の検証済み定量的バイオマーカーである MRI-PDFF によって測定されます。 制御減衰パラメータ (CAP) および肝硬さ測定 (LSM) は、Fibroscan によって測定されます。 研究はCONSORTガイドラインに従って実施されます。 この試験の患者集団は、主に 2 型糖尿病およびその他の併存疾患の管理のために来院するメダンタ・ザ・メディシティ病院の内分泌外来クリニックから抽出されます。 この研究は、北インドの三次医療センターであるハリヤナ州グルグラムのメダンタ・ザ・メディシティ病院で実施される。 適格とみなされた患者は治験のスクリーニングを受けることになる。 この研究はclin​​icaltrials.govに登録されます。 臨床試験プロトコルは、承認を得るために施設内倫理審査委員会に提出されます。 研究に登録する前に、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。

適格基準

包含基準

患者は、以下の基準をすべて満たす場合に研究に登録されます。

1. 少なくとも3か月以上2型糖尿病と診断されており、以下の2つの基準をすべて満たす20歳以上の男性または女性：

   1. 標準的な抗糖尿病薬（メトホルミン、DPP-4阻害剤、スルホニル尿素またはインスリンの任意の組み合わせ）を服用中で、スクリーニング時のHbA1cが9％を超えている
   2. MRI-PDFF スクリーニングで肝脂肪症 (MRI-PDFF >5.6%) が記録されている
2. 参加者は、病歴、身体検査、臨床検査に基づいて医学的に安定している必要があります。
3. 参加者は、このプロトコルに指定されている禁止事項と制限事項を喜んで遵守しなければなりません。
4. 各参加者は、研究の目的を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する必要があります。

除外基準

以下に説明するすべての条件が除外基準とみなされます。

1. -糖尿病性ケトアシドーシス、1型糖尿病、膵臓またはベータ細胞移植、または膵炎または膵臓切除術に続発する糖尿病の病歴。
2. 脆弱または不安定な血糖コントロールの病歴があり、FPGまたはSMBGによる血糖測定値が大きく変動するため、治療期間全体にわたって安定した血糖コントロールが可能である可能性は低い。
3. -精神障害の診断と統計マニュアル（第5版）（DSM-V）の基準に従った薬物乱用またはアルコール乱用歴があり、スクリーニング前3年以内、またはアルコール使用障害識別テスト（AUDIT）のスコアが8以上、またはアルコール過去5年間に連続3か月以上、女性の場合は1日あたり20g以上、男性の場合は1日あたり30g以上の摂取。

4. スクリーニング時の甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が0.45 mIU/L未満または10 mIU/Lを超える。

   注: 甲状腺ホルモン補充療法を受けている被験者は、登録前の少なくとも 4 週間は安定した用量および投与計画を受けていなければなりません。

5. PPAR-γアゴニスト[例:チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)]、SGLT2阻害剤(例:カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン)、GLP-1受容体アゴニスト(例:リラグルチド、デュラグルチド)またはサログリタザール(デュアルPPARα/γアゴニスト)の使用入学前12週間以内。
6. BMI >40 kg/m2。
7. 進行中の摂食障害、またはスクリーニング来院前12週間以内の大幅な体重減少または体重増加。クリニックベースの測定に基づいて、または利用できない場合は被験者の報告に基づいて体重の5％の増加または減少として定義されます。
8. -スクリーニング前の3か月以内に減量薬（処方箋および/または市販薬）を使用している、またはスクリーニング前12か月以内に減量/ダイエットプログラムに参加している。
9. 免疫抑制療法による治療、または透析または腎移植の病歴を必要とする腎疾患。
10. -心筋梗塞、不安定狭心症、肺高血圧症、血行再建術（ステントまたはバイパスグラフト手術など）、またはスクリーニングまたは血行再建術が計画される前3か月以内の脳血管事故、または被験者がニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスの病歴を有するIII-IV 心臓病。
11. -B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはC型肝炎抗体（抗HCV）陽性、またはその他の臨床的に活動性の肝疾患の病歴、またはスクリーニング時にHBsAgまたは抗HCV検査が陽性である。
12. スクリーニング前12週間以内のビタミンEの使用。
13. -以前の肥満症治療（ルーアンワイ胃バイパス術など）または他の主要な上部消化管外科手術（胃切除を含む）の病歴。
14. 糖尿病性胃不全麻痺（または食後の膨満や嘔吐など、この疾患を示唆する症状）、吸収不良、炎症性腸疾患、またはその他の慢性の臨床的に重要な胃腸疾患の病歴。
15. 腎疾患研究における食事療法の修正 (MDRD) 式を使用した推定糸球体濾過速度 (eGFR) <60 mL/分/1·73 m2。
16. 体内に金属物質が存在する、または存在する可能性のある既往歴がある被験者、またはMR検査の禁忌がある被験者。
17. 閉所恐怖症、または磁気共鳴画像法による過去の否定的な経験に関連する不安、または被験者が磁気共鳴画像法に参加することを望まない場合。
18. スクリーニングにおける臨床的に重要な血液疾患（症候性貧血、増殖性骨髄疾患、血小板減少症など）。
19. スクリーニングでヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗体陽性の病歴。
20. スクリーニング前12週間以内に大手術（全身麻酔を必要とするなど）を行っている、または手術から完全に回復していない、または被験者が研究に参加すると予想される期間中に手術が計画されている。
21. ベンペド酸の使用に対する禁忌 (ベンペド酸処方情報による)。

22. コルチコステロイド薬または免疫抑制剤を現在使用している、またはコルチコステロイド薬または免疫抑制剤による治療が必要になる可能性がある。

    注: 吸入、鼻腔内、関節内、または局所コルチコステロイド、または治療的補充用量のコルチコステロイドを使用している被験者は参加できます。

23. この研究に登録している妊娠中、または授乳中の女性、または妊娠を計画している女性。
24. -重大な心臓、血管、肺、腎臓、胃腸、内分泌、神経、血液、リウマチ、精神、または代謝障害の病歴。
25. メトトレキサートなどの脂肪肝を引き起こすことが知られている薬剤の使用。
26. ミオパチーの病歴または活動性筋疾患の証拠のある患者。

スクリーニング時のベースライン評価

すべての患者は、無作為化の前に、詳細な病歴、身体測定や生化学的評価を含む身体検査を含むベースライン評価を受けます。

ランダム化

研究助手は、コンピューターが生成した数値を使用して、患者を 1:1 の比率でベム群または対照群にランダムに割り当てます。 これらの数が等しいことが保証されます。 不透明な封筒は、上部にシリアル番号、封筒の内側に割り当てられたグループが記載されたものが用意されます。 被験者を募集した後、対応するシリアル番号が記載された封筒が開封され、封筒を開いた後、被験者は関連するグループに割り当てられます。 その後、患者は、2 型糖尿病 (Bemp 群または対照群への無作為化による) およびその他の併存疾患の治療の開始および/または調整のために、内分泌部門のそれぞれのコンサルタントに戻されます。

研究訪問

ベースライン来院時の慎重な評価の後、すべての包含基準と除外基準を満たす患者は、ベンペド酸 180 mg を 1 日 1 回投与する群、または標準治療（脂肪肝に対する治療なし、対照群）を 24 週間投与する群に無作為に割り付けられます。 患者には、12週目と24週目にフォローアップのため外来の内分泌クリニックに戻るよう勧められます。

主要評価項目 主要評価項目は、グループ間の 0 (ベースライン) から 24 週間までの肝脂肪含量の変化の差となります。 [9 つの肝臓セグメントのそれぞれ内の共局在関心領域 (ROI) における MRI-PDFF によって定量化された肝脂肪含量]。

副次的結果

1. グループ間の0週（ベースライン）から24週までの膵臓脂肪含有量の変化の差。 [MRI PDFF によって定量化された膵臓脂肪含有量]。
2. グループ間の0（ベースライン）から24週間までの制御減衰パラメータ（CAP）の変化の差。 [CAP は過渡エラストグラフィーによって評価されます]。
3. グループ間の0週（ベースライン）から24週までの肝硬さ測定値（LSM）の変化の差。 [LSM は過渡エラストグラフィーによって測定されます]。
4. グループ間のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) レベルの変化。
5. グループ間のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルの変化。
6. グループ間のガンマ-グルタミルトランスペプチダーゼ (GGT) レベルの変化。
7. グループ間の血清クレアチニン濃度の変化。
8. グループ間の総コレステロール値の変化。
9. グループ間でトリグリセリドレベルを変更します。
10. LDL レベルをグループ間で変更します。
11. HDL レベルのグループ間を変更します。

MRI-PDFF プロトコル

脂肪定量化のための MRI-PDFF

MRI-PDFF は、肝脂肪を正確に推定できる、非侵襲的で客観的かつ定量的な MR 画像ベースのバイオマーカーです。 MRI-PDFF は、NASH 臨床試験における治療反応を評価するための強力な技術であることが実証されています。 この研究では、ベースライン MRI-PDFF の取得から治験薬の開始までの時間間隔は 1 週間未満です。

肝臓全体の詳細な脂肪マッピングのための MRI-PDFF

すべての MR 検査は、放射線科医の調査員 (SK) の指示の下、メダンタ放射線科の経験豊富な MR 技師によって行われます。 放射線科医の研究者は、患者の治療グループの割り当て、臨床および生化学データ、スキャンの順序 (ベースラインとフォローアップ) を知らされていないため、画像解析を実行します。

治療前後の ROI の共局在化

肝脂肪含量の縦方向の変化を評価するために、ベースラインおよびフォローアップ MRI 検査で 9 つの肝臓セグメント (9 つの別個の ROI) のそれぞれに 1 つの共局在 ROI が配置されます。

統計分析計画

分析には、さまざまな人口統計、臨床および検査パラメータなどに関する患者のプロファイリングが含まれます。定量的データは平均と標準偏差の観点から表示され、定性的/カテゴリー的データは絶対数と比率として表示されます。 2 つのグループ間を比較するには、カテゴリ変数にはカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定が使用され、連続変数間の差には独立サンプルの t 検定またはウィルコクソン・マン・ホイットニー U 検定が使用されます。 ピアソン相関係数は、変数間の相関を評価するために使用されます。 治療グループ内の一次および二次アウトカムの追加分析は、必要に応じて、両側独立サンプル t 検定、対応のある t 検定、またはノンパラメトリック検定を使用して実行されます。 P 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされます。 分析にはSPSSソフトウェアが使用されます。

サンプルサイズの計算

我々は、ベンペド酸と対照群の間の絶対肝脂肪含量の 5.0% の差が、認識できる最小限の、臨床的に関連のある差であると仮定しました。 エゼチミブとエンパグリフロジンに関する以前の同様の臨床研究の結果に基づいて、ベンペド酸群ではベースラインと比較して肝臓脂肪が5%以上減少し、対照群ではベースラインと比較して肝脂肪が2%未満減少すると予想されました。 これらの仮定により、β 0.05 で少なくとも 90% の検出力を達成するには、各グループのサンプル サイズは 30 と計算されます。 したがって、脱落者がいる場合でも適切な学習能力を確保するために、各グループに 50 人ずつ、100 人の患者を無作為に割り当てることを計画しています。

サンプルサイズの計算方法

仮定:

Bemp グループのベースラインから 24 週目までの絶対肝脂肪の変化 (m1) = 5.0% Saro グループのベースラインから 24 週目までの絶対肝脂肪の変化 (m2) = 5.0% 対照のベースラインから 24 週目までの絶対肝脂肪の変化グループ (m3) = 2.0% 信頼水準 -95% 検出力 - 90% 変動係数 = 100%

サンプルサイズの計算式:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2、ここで Zα は望ましい信頼水準に対応する正規分布の値 Zβ は望ましい検出力 σ1 に対応する正規分布の値、およびσ2 は 2 つのグループの標準偏差です。これらの仮定を使用すると、グループあたりのサンプル サイズは 30 となります。 ドロップアウト後でも適切なパワーを確保するために、各グループに 50 人をランダムに割り当てます。

患者の機密保持

機密保持を確保するための予防措置が講じられます。 データ収集フォームでは、研究に含まれる患者の名前は明らかにされません。 すべての参加者は、研究への参加から直接生じる悪影響の費用をカバーする保険に加入します。