Effetto dell'acido bempedoico sul grasso epatico in soggetti affetti da steatosi epatica non alcolica e diabete di tipo 2: studio randomizzato e controllato (B-LIFT)

OBIETTIVO La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è uno spettro di condizioni epatiche che vanno dalla steatosi epatica (NAFL), alla steatoepatite (NASH), alla fibrosi epatica avanzata e infine portano alla cirrosi in una percentuale significativa di individui. La NAFLD è strettamente associata alla resistenza all’insulina e ai disturbi associati, come il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e la dislipidemia.

L'acido bempedoico, un inibitore dell'ATP-citrato liasi, è stato recentemente approvato per i pazienti con dislipidemia come farmaco di seconda linea. L’acido bempedoico riduce il grasso epatico nei topi modello di NASH. I dati riguardanti l’effetto dell’acido bempedoico sul grasso del fegato umano sono scarsi. Pertanto, il presente studio è pianificato per valutare l'effetto dell'acido bempedoico o di saroglitazar rispetto al trattamento standard sul contenuto di grasso nel fegato e nel pancreas nei pazienti con NAFLD.

Materiali e metodi

Disegno dello studio Questo studio B-LIFT (effetto dell'acido bempedoico sul contenuto di grasso del fegato) è uno studio clinico randomizzato, in aperto, avviato da un ricercatore per esaminare l'effetto della compressa di acido bempedoico da 180 mg una volta al giorno per 24 settimane (gruppo Bemp) rispetto allo studio standard. trattamento (gruppo di controllo) sul contenuto di grasso nel fegato e nel pancreas. La steatosi epatica (accumulo di grasso intracellulare negli epatociti) sarà misurata mediante MRI-PDFF, un biomarcatore quantitativo validato per il grasso epatico. Il parametro di attenuazione controllata (CAP) e la misurazione della rigidità epatica (LSM) saranno misurati mediante Fibroscan. Lo studio sarà condotto secondo le linee guida CONSORT. La popolazione di pazienti per lo studio proverrà dall'ambulatorio endocrino del Medanta-The Medicity Hospital, che verrà visitato principalmente per la gestione del diabete di tipo 2 e di altre comorbilità. Lo studio sarà condotto presso il Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, un centro di assistenza terziaria nel nord dell'India. I pazienti ritenuti idonei verranno selezionati per lo studio. Lo studio sarà registrato su clinictrials.gov. Il protocollo della sperimentazione clinica sarà presentato per l'approvazione al comitato di revisione etica istituzionale. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'arruolamento nello studio.

Criteri di ammissibilità

Criterio di inclusione

I pazienti verranno arruolati nello studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Un uomo o una donna di età pari o superiore a 20 anni con diagnosi di diabete di tipo 2 da almeno 3 mesi che soddisfa tutti i due criteri seguenti:

   1. Su agenti antidiabetici standard (metformina, inibitori della DPP-4, sulfaniluree o insulina, in qualsiasi combinazione) con un HbA1c superiore al 9% allo screening
   2. Avere steatosi epatica documentata (MRI-PDFF> 5,6%) allo screening MRI-PDFF
2. I partecipanti devono essere clinicamente stabili sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico e delle indagini di laboratorio.
3. I partecipanti devono essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificati nel presente protocollo.
4. Ciascun partecipante deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando di aver compreso lo scopo dello studio e di essere disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione

Saranno considerate criteri di esclusione tutte le condizioni di seguito descritte:

1. Anamnesi di chetoacidosi diabetica, diabete di tipo 1, trapianto di pancreas o di cellule beta o diabete secondario a pancreatite o pancreatectomia.
2. Anamnesi di controllo glicemico fragile o labile, con misurazioni del glucosio ampiamente variabili mediante FPG o SMBG tali da rendere improbabile un controllo glicemico stabile durante il periodo di trattamento.
3. Storia di abuso di droghe o alcol secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (5a edizione) (DSM-V) entro 3 anni prima dello screening, o un test di identificazione dei disturbi da uso di alcol (AUDIT) con un punteggio superiore a 8, o alcol consumo superiore a 20 g al giorno nel caso delle donne e superiore a 30 g al giorno nel caso degli uomini per almeno tre mesi consecutivi nei 5 anni precedenti.

4. Valore dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) < 0,45 mIU/L o > 10 mIU/L allo screening.

   Nota: i soggetti in terapia sostitutiva con ormone tiroideo devono seguire una dose e un regime di dosaggio stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

5. Uso di un agonista PPAR-γ [ad esempio, un tiazolidinedione (pioglitazone], un inibitore del SGLT2 (ad esempio, canagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin), agonisti del recettore del GLP-1 (ad esempio, liraglutide, dulaglutide) o saroglitazar (doppio agonista PPARα/γ) entro 12 settimane prima dell'iscrizione.
6. BMI >40 kg/m2.
7. Disturbo alimentare in corso o perdita o aumento di peso significativi nelle 12 settimane precedenti la visita di screening, definiti come aumento o diminuzione del 5% del peso corporeo sulla base di misurazioni cliniche o, se non disponibile, sulla base del rapporto del soggetto.
8. Uso di farmaci per la perdita di peso (prescrizione e/o da banco) entro 3 mesi prima dello screening o partecipazione a un programma di perdita di peso/dieta entro 12 mesi prima dello screening.
9. Malattia renale che ha richiesto un trattamento con terapia immunosoppressiva o una storia di dialisi o trapianto renale.
10. Infarto miocardico, angina instabile, ipertensione polmonare, procedura di rivascolarizzazione (ad es., intervento di stent o bypass) o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima della pianificazione dello screening o della procedura di rivascolarizzazione, o soggetto con anamnesi di classe New York Heart Association (NYHA) Malattia cardiaca III-IV.
11. Anamnesi positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C (anti-HCV), o altra malattia epatica clinicamente attiva, o test positivo per HBsAg o anti-HCV allo screening.
12. Uso di vitamina E entro 12 settimane prima dello screening.
13. Anamnesi di precedente intervento bariatrico (ad esempio, bypass gastrico Roux-en-Y) o altra procedura chirurgica maggiore del tratto gastrointestinale superiore (inclusa la resezione gastrica).
14. Anamnesi di gastroparesi diabetica (o sintomi suggestivi di questo disturbo, inclusi gonfiore o vomito postprandiale), malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale o qualsiasi altro disturbo gastrointestinale cronico clinicamente importante.
15. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min/1•73 m2 utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD).
16. Soggetti con una storia di presenza o possibile presenza di materiale metallico nel corpo o qualsiasi controindicazione per un esame RM.
17. Claustrofobia o ansia correlata a precedenti esperienze negative con procedure di risonanza magnetica o se il soggetto non è disposto a partecipare a procedure di risonanza magnetica.
18. Disturbo ematologico clinicamente importante (ad es. anemia sintomatica, disturbo proliferativo del midollo osseo, trombocitopenia) allo screening.
19. Anamnesi positiva per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
20. Intervento chirurgico maggiore (ad esempio, che richiede anestesia generale) entro 12 settimane prima dello screening, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento, o ha un intervento chirurgico pianificato durante il periodo in cui è prevista la partecipazione del soggetto allo studio.
21. Controindicazioni all'uso dell'acido bempedoico (secondo le informazioni sulla prescrizione dell'ACIDO BEMPEDOICO).

22. Uso attuale di un farmaco corticosteroide o di un agente immunosoppressore o probabile necessità di trattamento con un farmaco corticosteroide o un agente immunosoppressore.

    Nota: possono partecipare soggetti che utilizzano corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica o corticosteroidi in dosi terapeutiche sostitutive.

23. Gravidanza o donne che allattano o che pianificano una gravidanza mentre sono arruolate in questo studio.
24. Anamnesi di disturbi cardiaci, vascolari, polmonari, renali, gastrointestinali, endocrini, neurologici, ematologici, reumatologici, psichiatrici o metabolici significativi.
25. Uso di farmaci noti per causare steatosi epatica come il metotrexato.
26. Pazienti con storia di miopatie o evidenza di malattia muscolare attiva.

Valutazione di base allo screening

Tutti i pazienti saranno sottoposti a una valutazione di base prima della randomizzazione, inclusa l'anamnesi medica dettagliata, un esame fisico inclusa l'antropometria e la valutazione biochimica.

Randomizzazione

Un assistente di ricerca randomizzerà i pazienti nel gruppo Bem o nel gruppo di controllo in un rapporto 1: 1 utilizzando numeri generati dal computer. Sarà garantito che questi siano in numero uguale. Verranno preparate buste opache con il numero di serie sulla parte superiore e il gruppo assegnato all'interno della busta. Dopo aver reclutato i soggetti, verrà aperta la busta con il corrispondente numero di serie e i soggetti verranno assegnati ai relativi gruppi dopo l'apertura della busta. I pazienti verranno quindi rimandati ai rispettivi consulenti del dipartimento endocrino per l'inizio e/o l'aggiustamento del trattamento per il diabete di tipo 2 (secondo la randomizzazione in gruppi Bemp o di controllo) e altre comorbilità.

Visite di studio

Dopo un'attenta valutazione alla visita basale, i pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione ed esclusione saranno randomizzati a ricevere acido bempedoico 180 mg una volta al giorno o il trattamento standard (nessun trattamento per il fegato grasso, gruppo di controllo) per 24 settimane. Ai pazienti verrà consigliato di tornare alla clinica endocrina ambulatoriale per le visite di follow-up alle settimane 12 e 24.

Risultato primario La misura del risultato primario sarà la differenza della variazione del contenuto di grasso nel fegato da 0 (basale) a 24 settimane tra i gruppi. [contenuto di grasso epatico quantificato mediante MRI-PDFF nelle regioni di interesse colocalizzate (ROI) all'interno di ciascuno dei nove segmenti epatici].

Risultati secondari

1. La differenza della variazione del contenuto di grasso pancreatico da 0 (basale) a 24 settimane tra i gruppi. [Contenuto di grasso pancreatico quantificato mediante MRI PDFF].
2. La differenza della variazione del parametro di attenuazione controllata (CAP) da 0 (baseline) a 24 settimane tra i gruppi. [La CAP sarà valutata mediante elastografia transitoria].
3. La differenza della variazione nella misurazione della rigidità epatica (LSM) da 0 (basale) a 24 settimane tra i gruppi. [LSM sarà misurato mediante elastografia transitoria].
4. Variazione tra i gruppi nei livelli di aspartato aminotransferasi (AST).
5. Variazione tra i gruppi nei livelli di alanina aminotransferasi (ALT).
6. Variazione tra i gruppi nei livelli di gamma-glutamil transpeptidasi (GGT).
7. Variazione tra i gruppi nelle concentrazioni di creatinina sierica.
8. Variazione tra i gruppi nei livelli di colesterolo totale.
9. Variazione tra i gruppi nei livelli di trigliceridi.
10. Cambiamento tra i gruppi nei livelli di LDL.
11. Cambiamento tra i gruppi nei livelli di HDL.

Protocolli MRI-PDFF

MRI-PDFF per la quantificazione del grasso

MRI-PDFF è un biomarcatore non invasivo, oggettivo e quantitativo basato sull'imaging RM in grado di stimare con precisione il grasso epatico. La MRI-PDFF ha dimostrato di essere una tecnica affidabile per valutare la risposta al trattamento negli studi clinici sulla NASH. In questo studio, l'intervallo di tempo dall'ottenimento del MRI-PDFF basale all'inizio del farmaco in studio sarà inferiore a una settimana.

MRI-PDFF per la mappatura dettagliata del grasso dell'intero fegato

Tutti gli esami RM saranno eseguiti da un tecnico MR esperto nel dipartimento di radiologia di Medanta sotto la direzione del ricercatore radiologo (SK). Il ricercatore radiologo, all'oscuro dell'assegnazione del gruppo di trattamento dei pazienti, dei dati clinici e biochimici e dell'ordine delle scansioni (base e follow-up), eseguirà le analisi delle immagini.

Colocalizzazione del ROI prima e dopo il trattamento

Per valutare i cambiamenti longitudinali nel contenuto di grasso del fegato, una ROI colocalizzata verrà posizionata in ciascuno dei nove segmenti epatici (nove ROI separate) negli esami MRI di base e di follow-up.

Piano di analisi statistica

L'analisi includerà la profilazione dei pazienti su diversi parametri demografici, clinici e di laboratorio, ecc. I dati quantitativi saranno presentati in termini di medie e deviazione standard e i dati qualitativi/categoriali saranno presentati come numeri e proporzioni assoluti. Per confrontare i due gruppi, verrà utilizzato il test Chi quadrato o il test esatto di Fisher per le variabili categoriali, mentre il test t dei campioni indipendenti o il test U di Wilcoxon-Mann-Whitney verrà utilizzato per le differenze tra variabili continue. Il coefficiente di correlazione di Pearson verrà utilizzato per valutare le correlazioni tra le variabili. Ulteriori analisi degli esiti primari e secondari all'interno dei gruppi di trattamento verranno eseguite utilizzando test t per campioni indipendenti a due code, test t appaiati o test non parametrici, quando indicato. Il valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo. Per l'analisi verrà utilizzato il software SPSS.

Calcolo della dimensione del campione

Abbiamo ipotizzato che una differenza del 5,0% nel contenuto assoluto di grasso epatico tra acido bempedoico rispetto al gruppo di controllo sarebbe stata la differenza minimamente apprezzabile e clinicamente rilevante. Sulla base dei risultati di precedenti studi clinici simili che hanno coinvolto ezetimibe ed empagliflozin, ci aspettavamo che il gruppo trattato con acido bempedoico avesse una riduzione del grasso epatico >5% rispetto al basale, e che il gruppo di controllo avesse una riduzione <2% del grasso epatico rispetto al basale. Con queste ipotesi la dimensione del campione per gruppo risulta pari a 30 in ciascun gruppo per raggiungere una potenza di almeno il 90% con un β di 0,05. Pertanto, prevediamo di randomizzare 100 pazienti, 50 in ciascun gruppo per garantire un adeguato potere di studio anche in caso di abbandoni.

Metodo di calcolo della dimensione del campione

Presupposti:

Variazione del grasso epatico assoluto dal basale alla settimana 24 nel gruppo Bemp (m1) = 5,0% Variazione del grasso epatico assoluto dal basale alla settimana 24 nel gruppo Saro (m2) = 5,0% Variazione del grasso epatico assoluto dal basale alla settimana 24 nel controllo gruppo (m3) = 2,0% Livello di confidenza -95% Potenza - 90% Coefficiente di variazione = 100%

Formula per il calcolo della dimensione del campione:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, dove Zα è il valore della distribuzione normale corrispondente al livello di confidenza desiderato Zβ è il valore della distribuzione normale corrispondente alla potenza desiderata σ1 e σ2 sono la deviazione standard dei due gruppi. Con queste ipotesi la dimensione del campione per gruppo risulta pari a 30. Ne randomizzeremo 50 in ciascun gruppo per garantire una potenza adeguata anche dopo gli abbandoni.

Riservatezza del paziente

Verranno adottate precauzioni per garantire la riservatezza. I moduli di raccolta dati non riveleranno il nome dei pazienti inclusi nello studio. Tutti i partecipanti saranno coperti da assicurazione per coprire il costo di eventuali effetti indesiderati derivanti direttamente dall'iscrizione allo studio.