Kryoanalgezie k léčbě fantomové bolesti končetin po amputaci nad kolenem

Subjekty budou požádány, aby neprováděly žádné změny ve svém analgetickém režimu po dobu alespoň 1 měsíce před kryoneurolýzou a pokračovaly po dobu 4 měsíců až do změření primárního koncového bodu – po dobu trvání studie bude všem pacientům umožněno pokračovat jejich předintervenční analgetika. U jedinců ve fertilním věku bude před jakýmikoli studijními intervencemi odebrán vzorek moči k potvrzení netěhotného stavu.

Všem subjektům bude zaveden periferní intravenózní katétr, budou aplikovány standardní neinvazivní monitory a kyslík bude podáván přes obličejovou masku nebo nosní kanylu. Midazolam a fentanyl (IV) budou titrovány pro pohodlí pacienta.

Rozdělení do léčebných skupin (randomizace). Účastníci budou rozděleni do jedné ze dvou možných léčebných skupin:

1. Kryoneurolýza
2. Falešný postup (kontrola) Randomizační seznamy budou vytvořeny pomocí počítačově generovaných tabulek Investigational Pharmacy (UC San Diego) v poměru 1:1 a velikosti bloku 2. Přiřazení léčebných skupin bude vyšetřovatelům předáno ve formě zapečetěných , neprůhledné obálky pouze ošetřujícím vyšetřovatelem. Proto budou všichni vyšetřovatelé a účastníci maskováni pro zařazení do léčebné skupiny, s jedinou výjimkou, kterou bude zkoušející, který postup provádí (a nebude mít s účastníkem následný kontakt). Tento protokol umožní randomizovanou, pozorovatelem a účastníkem maskovanou, falešnou/placebem kontrolovanou studii. Je nemožné maskovat jedince provádějícího kryoneurolýzu, protože ledová koule tvořící se na distálním konci sondy – při aktivní léčbě – je jasně viditelná ultrazvukem; a absence ledové koule pro účastníky placeba je stejně jasná. Je nezbytné nepřetržitě vizualizovat sondu a cílový nerv během dvou cyklů zmrazení/rozmrazení, aby bylo zajištěno, že celý průměr nervu bude adekvátně ošetřen a zůstane relativně nehybný. Toho nelze dosáhnout, pokud je ultrazvuk během podávání oxidu dusného vypnut, aby se poskytovatel maskoval; a upřednostňujeme bezpečnost pacienta před maskováním lékaře provádějícího zákrok.

Všem účastníkům bude zaveden periferní intravenózní (IV) katétr, budou aplikovány standardní neinvazivní monitory (manžeta krevního tlaku, pulzní oxymetr, 5svodové EKG) a bude jim podán kyslík pomocí nosní kanyly nebo obličejové masky. Midazolam a fentanyl (IV) budou titrovány pro pohodlí pacienta a zároveň zajistí, že pacienti zůstanou citliví na verbální podněty.

Místa kryoneurolýzy budou vyčištěna chlorhexidin glukonátem a isopropylalkoholem. Ošetřené nervy budou zahrnovat femorální, ischiatický, obturátorový a laterální femorální kožní. Každý nerv bude vizualizován pomocí ultrazvuku, kožní rána lokálního anestetika bude zvednuta pod snímač, aby se anestetizovala kůže a poté dráha směrem k cílovému nervu. Sonda bude poté vložena do blízkosti cílového nervu. Zařízení na kryoneurolýzu (CryoCare, Varian Medical Systems, Palo Alto, Kalifornie) používá argon pro cyklus zmrazování a helium, které pomáhá zkrátit dobu rozmrazování. Zařízení pro kryoneurolýzu se spustí pomocí 1 cyklu 5,5minutové aktivace argonu (2000-2500 psi a 100% výkonu), po kterém následuje 30sekundové odmrazování heliem. Stroj Varian poskytuje svůj vlastní časovač, takže načasování plynového cyklu je přesné na sekundu. To lze opakovat podle potřeby, aby se zajistilo úplné ošetření celého průřezu každého nervu.

Aktivní kryoneurolýza. U účastníků randomizovaných k aktivní léčbě se spustí sonda umístěná v pacientovi a argon (a helium) projde sondou a poté zpět do přístroje a nakonec se odvzdušní z konzoly. To bude mít za následek cyklus zmrazování a rozmrazování.

Řízení. U účastníků randomizovaných k předstírané léčbě se sonda u pacienta jednoduše neaktivuje; místo toho se spustí druhá sonda, která není vložena do pacienta, což vytvoří stejné vizuální a sluchové podněty jako pro aktivní účastníky, kteří si zachovají maskovaný prvek. Zkoušející provádějící studijní intervenci aktivuje správnou sondu v závislosti na přiřazení léčebné skupiny. Proto budou všichni vyšetřovatelé a účastníci maskováni pro přidělení do léčebné skupiny, s jedinou výjimkou, kterou bude odmaskovaný zkoušející, který postup provádí (a nebude mít následný kontakt s účastníkem).

Je nemožné maskovat jedince provádějícího kryoneurolýzu, protože ledová koule tvořící se na distálním konci sondy – při aktivní léčbě – je jasně viditelná ultrazvukem; a absence ledové koule pro falešné účastníky je stejně jasná. Je nezbytné nepřetržitě vizualizovat sondu a cílový nerv během cyklu (cyklů) zmrazení/rozmrazení, aby bylo zajištěno, že celý průměr nervu bude adekvátně ošetřen a zůstane relativně nehybný. Toho nelze dosáhnout, pokud je ultrazvuk vypnutý během podávání oxidu dusného nebo argonu k maskování poskytovatele; a upřednostňujeme bezpečnost pacienta před maskováním lékaře provádějícího zákrok.

Před propuštěním budou subjektům poskytnuty ústní a písemné pokyny, telefonní číslo a číslo pageru zkoušejícího a kopie formuláře souhlasu schváleného Institutional Review Board. Přibližná doba trvání této návštěvy bude celkem 4 hodiny, od okamžiku, kdy subjekt vstoupí do léčebného zařízení, do okamžiku odjezdu.

Volitelná crossover léčba. Čtyři až šest měsíců po počáteční léčbě se subjekty mohou vrátit k volitelnému opakovanému intervenčnímu postupu („crossover“) s alternativní léčbou (buď aktivní kryoneurolýzou nebo falešnou/placebovou), opět dvojitě maskovaným způsobem za použití stejného protokolu, jak je popsáno pro prvotní zásah. Zkřížená léčba není pro účast ve studii vyžadována, protože primární analýzy budou zahrnovat návrh paralelní studie pro počáteční intervenci hodnocenou před jakoukoli zkříženou léčbou. Subjektům však bude nabídnuta volitelná zkřížená léčba ze dvou důvodů: (1) zajistí, že všichni jedinci budou mít přístup k navrhované léčbě, bez ohledu na léčbu, ke které jsou původně randomizováni; a (2) umožní analyzovat rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby (např. posouzení heterogenity účinku léčby nebo variability kauzálního účinku mezi jednotlivci, které nebudou dostupné z části studie s paralelními skupinami). sama). Tyto rozdíly mezi jednotlivými subjekty budou sekundární analýzou, protože může existovat zkreslení výběru pacientů ohledně toho, které subjekty se rozhodnou podstoupit zkříženou léčbu (např. pokud je intervence úspěšná při výrazném snížení fantomové bolesti končetin, pak subjekty podstupující aktivní kryoneurolýzu během své počáteční léčba bude s větší pravděpodobností upustit od zkřížené léčby). Toto zkřížení neovlivní primární analýzy, které budou zahrnovat návrh paralelní skupinové studie a zkoumat účinky kryoneurolýzy do 4 měsíců od počátečního zásahu. Přibližná doba trvání křížové návštěvy bude celkem 4 hodiny, od okamžiku, kdy subjekt vstoupí do léčebného zařízení, do okamžiku, kdy odejde. Po ukončení studia budou výsledky poskytnuty všem zapsaným subjektům využívajícím netechnické (tj. „laik“), spolu s jejich přidělením do léčebné skupiny na žádost účastníků.

Po dokončení studie budou výsledky zaslány elektronickou poštou nebo poštovní službou Spojených států všem přihlášeným účastníkům v písemné formě s použitím netechnického (např. „laika“) jazyka.

Statistická analýza: Rovnováha na výchozích kovariátech bude hodnocena pomocí absolutního standardizovaného rozdílu (ASD); tj. rozdíl v průměrech nebo podílech dělený směrodatnou odchylkou. ASD > 0,1 bude považováno za indikaci nerovnováhy a tyto proměnné budou ve statistických analýzách upraveny. Analýzy budou prováděny pomocí modifikovaného záměru léčby; tj. pacienti, kteří dostali jakoukoli studijní léčbu, budou analyzováni podle skupiny, do které byli randomizováni. Spojitá, normálně distribuovaná data budou vykazována jako průměr ± standardní odchylka. Neparametrická spojitá nebo kategorická data budou uváděna jako medián [10.-90. percentil] nebo procento, podle potřeby. Porovnání nezávislých vzorků bude provedeno pomocí Studentova t-testu pro parametrické spojité proměnné nebo Mann-Whitneyho U testu pro neparametrické nebo kategorické proměnné. Pro rozdíly v proporcích se podle potřeby použije Chi Square test a Fisherův exaktní test. P<0,05 bude považováno za statisticky významné pro primární a sekundární výsledky bez korekce pro vícenásobná srovnání. Výsledky srovnání sekundárních výsledků budou interpretovány jako sugestivní, vyžadující potvrzení v budoucí studii, než je budou považovány za definitivní.

Určení velikosti vzorku: Toto je pilotní studie, která má pomoci při nastartování následné definitivní zkoušky, a proto používáme vhodný vzorek 20 účastníků.