Kryoanalgesie zur Behandlung von Phantomschmerzen nach einer Amputation oberhalb des Knies

Die Probanden werden gebeten, mindestens 1 Monat vor dem Kryoneurolyseverfahren und anschließend 4 Monate lang bis zur Messung des primären Endpunkts keine Änderungen an ihrem Analgetikaschema vorzunehmen. Für die Dauer der Studie dürfen alle Patienten fortfahren ihre Analgetika vor der Intervention. Bei Personen im gebärfähigen Alter wird vor allen Studieninterventionen eine Urinprobe entnommen, um zu bestätigen, dass sie nicht schwanger sind.

Bei allen Probanden wird ein peripherer intravenöser Katheter eingeführt, standardmäßige nichtinvasive Monitore angewendet und Sauerstoff über eine Gesichtsmaske oder Nasenkanüle verabreicht. Midazolam und Fentanyl (IV) werden aus Gründen des Patientenkomforts titriert.

Zuteilung der Behandlungsgruppen (Randomisierung). Die Teilnehmer werden einer von zwei möglichen Behandlungsgruppen zugeordnet:

1. Kryoneurolyse
2. Scheinverfahren (Kontroll-)Randomisierungslisten werden mithilfe computergenerierter Tabellen von der Investigational Pharmacy (UC San Diego) im Verhältnis 1:1 und Blockgrößen von 2 erstellt. Die Zuordnung der Behandlungsgruppen wird den Prüfärzten in versiegelter Form mitgeteilt , undurchsichtige Umschläge nur durch den behandelnden Prüfer. Daher werden alle Prüfer und Teilnehmer für die Zuweisung zur Behandlungsgruppe maskiert, mit der einzigen Ausnahme ist der Prüfer, der das Verfahren durchführt (und anschließend keinen Kontakt mit dem Teilnehmer hat). Dieses Protokoll ermöglicht eine randomisierte, beobachter- und teilnehmermaskierte, schein-/placebokontrollierte Studie. Es ist unmöglich, die Person zu maskieren, die die Kryoneurolyse durchführt, da die Eiskugel, die sich am distalen Ende der Sonde bildet – bei aktiver Behandlung – im Ultraschall deutlich sichtbar ist; und das Fehlen eines Eisballs für Placebo-Teilnehmer ist ebenso klar. Es ist wichtig, die Sonde und den Zielnerv während der beiden Einfrier-/Auftauzyklen kontinuierlich zu visualisieren, um sicherzustellen, dass der gesamte Nervendurchmesser angemessen behandelt wird und relativ bewegungslos bleibt. Dies kann nicht erreicht werden, wenn der Ultraschall während der Lachgasverabreichung ausgeschaltet wird, um den Anbieter zu maskieren; und wir legen Wert auf die Sicherheit des Patienten gegenüber der Verschleierung des Arztes, der den Eingriff durchführt.

Allen Teilnehmern wird ein peripherer intravenöser (IV) Katheter eingeführt, es werden standardmäßige nichtinvasive Monitore angelegt (Blutdruckmanschette, Pulsoximeter, 5-Kanal-EKG) und Sauerstoff wird über eine Nasenkanüle oder Gesichtsmaske verabreicht. Midazolam und Fentanyl (IV) werden aus Gründen des Patientenkomforts titriert und gleichzeitig sichergestellt, dass die Patienten weiterhin auf verbale Hinweise reagieren.

Die Kryoneurolysestellen werden mit Chlorhexidingluconat und Isopropylalkohol gereinigt. Zu den behandelten Nerven gehören die Oberschenkel-, Ischias-, Obturator- und lateralen Oberschenkelhautnerven. Jeder Nerv wird mit Ultraschall sichtbar gemacht, eine Hautquaddel mit Lokalanästhetikum wird unterhalb des Schallkopfes angehoben, um die Haut zu betäuben, und dann wird die Spur zum Zielnerv geführt. Die Sonde wird dann neben dem Zielnerv eingeführt. Das Kryoneurolysegerät (CryoCare, Varian Medical Systems, Palo Alto, Kalifornien) verwendet Argon für den Gefrierzyklus und Helium, um die Dauer der Auftauphase zu verkürzen. Das Kryoneurolysegerät wird durch einen Zyklus einer 5,5-minütigen Argonaktivierung (2.000–2.500 psi und 100 % Leistung) ausgelöst, gefolgt von einer 30-sekündigen Helium-Abtauung. Die Varian-Maschine verfügt über einen eigenen Timer, so dass der Zeitpunkt des Gaswechsels auf die Sekunde genau ist. Dieser Vorgang kann bei Bedarf wiederholt werden, um sicherzustellen, dass der gesamte Querschnitt jedes Nervs vollständig behandelt wird.

Aktive Kryoneurolyse. Bei Teilnehmern, die nach dem Zufallsprinzip einer aktiven Behandlung zugeteilt werden, wird die im Patienten platzierte Sonde ausgelöst und das Argon (und Helium) wird durch die Sonde und dann zurück in die Maschine geleitet und schließlich aus der Konsole entlüftet. Dies führt zu einem Frost-Tau-Zyklus.

Kontrolle. Bei Teilnehmern, die nach dem Zufallsprinzip einer Scheinbehandlung unterzogen werden, wird die Sonde im Patienten einfach nicht aktiviert; Stattdessen wird eine zweite Sonde ausgelöst, die nicht in den Patienten eingeführt wird, wodurch dieselben visuellen und akustischen Hinweise wie bei den aktiven Teilnehmern erzeugt werden, die das maskierte Merkmal beibehalten. Der Prüfer, der die Studienintervention durchführt, aktiviert je nach Behandlungsgruppenzuordnung die richtige Sonde. Daher werden alle Prüfer und Teilnehmer maskiert, um der Behandlungsgruppe zugeordnet zu werden, mit der einzigen Ausnahme: der unmaskierte Prüfer, der das Verfahren durchführt (und anschließend keinen Kontakt mit dem Teilnehmer hat).

Es ist unmöglich, die Person zu maskieren, die die Kryoneurolyse durchführt, da die Eiskugel, die sich am distalen Ende der Sonde bildet – bei aktiver Behandlung – im Ultraschall deutlich sichtbar ist; und das Fehlen eines Eisballs für Scheinteilnehmer ist ebenso klar. Es ist wichtig, die Sonde und den Zielnerv während des/der Einfrier-/Auftauzyklus(s) kontinuierlich zu visualisieren, um sicherzustellen, dass der gesamte Nervendurchmesser angemessen behandelt wird und relativ bewegungslos bleibt. Dies kann nicht erreicht werden, wenn der Ultraschall während der Verabreichung von Lachgas oder Argon ausgeschaltet wird, um den Arzt zu maskieren; und wir legen Wert auf die Sicherheit des Patienten gegenüber der Verschleierung des Arztes, der den Eingriff durchführt.

Vor der Entlassung erhalten die Probanden mündliche und schriftliche Anweisungen, die Telefon- und Pagernummern eines Prüfarztes sowie eine Kopie des vom Institutional Review Board genehmigten Einverständnisformulars. Die ungefähre Dauer dieses Besuchs beträgt insgesamt 4 Stunden, vom Zeitpunkt des Betretens der Behandlungseinrichtung bis zum Zeitpunkt der Abreise.

Optionale Crossover-Behandlung. Vier bis sechs Monate nach der Erstbehandlung können die Probanden zu einem optionalen wiederholten Interventionsverfahren („Crossover“) mit der alternativen Behandlung (entweder aktive Kryoneurolyse oder Schein-/Placebobehandlung) zurückkehren, wiederum im Doppelmaskenverfahren und unter Verwendung desselben Protokolls wie beschrieben für den Ersteingriff. Die Crossover-Behandlung ist für die Studienteilnahme nicht erforderlich, da die Primäranalysen ein paralleles Studiendesign für die erste Intervention umfassen, die vor einer Crossover-Behandlung evaluiert wird. Den Probanden wird jedoch aus zwei Gründen eine optionale Crossover-Behandlung angeboten: (1) Dadurch wird sichergestellt, dass alle Probanden Zugang zur vorgeschlagenen Behandlung haben, unabhängig von der Behandlung, für die sie ursprünglich randomisiert wurden; und (2) es ermöglicht die Analyse intraindividueller Unterschiede zwischen Behandlungen (z. B. Bewertung der Heterogenität der Behandlungswirkung oder der Variabilität der kausalen Wirkung zwischen einzelnen Personen, was im Parallelgruppenteil der Studie nicht möglich wäre). allein). Bei diesen interindividuellen Unterschieden handelt es sich um Sekundäranalysen, da es zu einer Verzerrung der Patientenauswahl hinsichtlich der Patienten kommen kann, die sich für die Crossover-Behandlung entscheiden (z. B. wenn die Intervention den Phantomschmerz in den Gliedmaßen erfolgreich reduziert, dann werden die Probanden, die während ihrer Erstbehandlung eine aktive Kroneurolyse erhalten, berücksichtigt Bei einer Behandlung wird die Wahrscheinlichkeit größer sein, dass auf die Crossover-Behandlung verzichtet wird. Dieser Crossover hat keinen Einfluss auf die primären Analysen, die ein paralleles Gruppenstudiendesign beinhalten und die Auswirkungen der Kroneurolyse innerhalb von 4 Monaten nach dem ersten Eingriff untersuchen. Die ungefähre Dauer eines Crossover-Besuchs beträgt insgesamt 4 Stunden, vom Zeitpunkt des Betretens der Behandlungseinrichtung bis zum Zeitpunkt der Abreise. Nach Abschluss der Studie werden die Ergebnisse allen eingeschriebenen Probanden auf nicht-technischen (d. h. „Laien“)-Sprache sowie deren Behandlungsgruppenzuordnung auf Wunsch der Teilnehmer.

Nach Abschluss der Studie werden die Ergebnisse elektronisch oder durch den United States Postal Service in schriftlicher Form in nichttechnischer Sprache (z. B. „Laiensprache“) an alle eingeschriebenen Teilnehmer verschickt.

Statistische Analyse: Das Gleichgewicht der Basiskovariaten wird anhand der absoluten standardisierten Differenz (ASD) bewertet. d. h. Differenz der Mittelwerte oder Anteile dividiert durch die Standardabweichung. ASD > 0,1 wird als Hinweis auf ein Ungleichgewicht betrachtet und diese Variablen werden in den statistischen Analysen angepasst. Die Analysen werden unter Verwendung einer modifizierten Behandlungsabsicht durchgeführt. Das heißt, Patienten, die eine Studienbehandlung erhalten haben, werden entsprechend der Gruppe, in die sie randomisiert wurden, analysiert. Kontinuierliche, normalverteilte Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Nichtparametrische kontinuierliche oder kategoriale Daten werden je nach Bedarf als Median [10.-90. Perzentil] oder Prozent angegeben. Vergleiche unabhängiger Stichproben werden mit dem Student-t-Test für parametrische kontinuierliche Variablen oder dem Mann-Whitney-U-Test für nichtparametrische oder kategoriale Variablen durchgeführt. Für Unterschiede in den Proportionen werden gegebenenfalls der Chi-Quadrat-Test und der Fisher-Exakt-Test verwendet. P<0,05 wird als statistisch signifikant für die primären und sekundären Ergebnisse ohne Korrektur für mehrere Vergleiche angesehen. Ergebnisse von Vergleichen bei sekundären Endpunkten werden als Hinweise interpretiert und müssen in einer zukünftigen Studie bestätigt werden, bevor sie als endgültig betrachtet werden.

Bestimmung der Stichprobengröße: Hierbei handelt es sich um eine Pilotstudie zur Unterstützung einer anschließenden endgültigen Studie. Daher verwenden wir eine Stichprobe von 20 Teilnehmern.