Kryoanalgesi til behandling af fantomsmerter i lemmer efter amputation over knæet

Forsøgspersoner vil blive bedt om ikke at foretage ændringer i deres analgetiske regime i mindst 1 måned forud for kryoneurolyseproceduren og fortsætte i 4 måneder indtil måling af det primære endepunkt - i hele undersøgelsens varighed vil alle patienter få lov til at fortsætte deres smertestillende præ-intervention. For personer i den fødedygtige alder vil der blive indsamlet en urinprøve før eventuelle undersøgelsesinterventioner for at bekræfte en ikke-gravid tilstand.

Alle forsøgspersoner vil få indsat et perifert intravenøst ​​kateter, standard non-invasive monitorer påsat og ilt administreret via en ansigtsmaske eller næsekanyle. Midazolam og fentanyl (IV) vil blive titreret for patientens komfort.

Behandlingsgruppetildeling (randomisering). Deltagerne vil blive inddelt i en af ​​to mulige behandlingsgrupper:

1. Kryoneurolyse
2. Sham-procedure (kontrol) Randomiseringslister vil blive oprettet ved hjælp af computergenererede tabeller af Investigational Pharmacy (UC San Diego) i et 1:1-forhold og blokstørrelser på 2. Behandlingsgruppetildeling vil blive formidlet til efterforskerne i form af forseglede , uigennemsigtige konvolutter kun af den behandlende investigator. Derfor vil alle investigatorer og deltagere blive maskeret til behandlingsgruppetildeling, med den eneste undtagelse er investigatoren, der udfører proceduren (og ikke vil have efterfølgende kontakt med deltageren). Denne protokol vil muliggøre en randomiseret, observatør- og deltagermaskeret, sham/placebo-kontrolleret undersøgelse. Det er umuligt at maskere individet, der udfører kryoneurolyseproceduren, fordi iskuglen, der dannes ved den distale ende af sonden - med aktiv behandling - er tydeligt synlig ved ultralyd; og manglen på en iskugle for placebo-deltagere er lige så tydelig. Det er vigtigt kontinuerligt at visualisere sonden og målnerven gennem de to fryse/tø-cyklusser for at sikre, at hele nervediameteren er tilstrækkeligt behandlet og forbliver relativt ubevægelig. Dette kan ikke opnås, hvis ultralyden er slukket under dinitrogenoxid-administration for at maskere udbyderen; og vi prioriterer patientsikkerhed frem for maskering af den læge, der administrerer interventionen.

Alle deltagere vil få indsat et perifert intravenøst ​​(IV) kateter, påsat standard non-invasive monitorer (blodtryksmanchet, pulsoximeter, 5-aflednings-EKG) og ilt administreret via en næsekanyle eller ansigtsmaske. Midazolam og fentanyl (IV) vil blive titreret for patientens komfort, samtidig med at det sikres, at patienterne forbliver lydhøre over for verbale signaler.

Kryoneurolysestederne vil blive renset med klorhexidingluconat og isopropylalkohol. De behandlede nerver vil omfatte lårbens-, iskias-, obturator- og laterale femorale kutane. Hver nerve vil blive visualiseret ved hjælp af ultralyd, en hudflåd af lokalbedøvelse vil blive hævet lavere end transduceren for at bedøve huden og derefter sporet mod målnerven. Sonden vil derefter blive indsat ved siden af ​​målnerven. Kryoneurolysemaskinen (CryoCare, Varian Medical Systems, Palo Alto, Californien) bruger argon til frysecyklussen og helium for at reducere varigheden af ​​tøperioden. Kryoneurolyseenheden vil blive udløst ved hjælp af 1 cyklus af 5,5 minutters argonaktivering (2000-2500 psi og 100 % effekt) efterfulgt af en 30 sekunders heliumafrimning. Varian-maskinen har sin egen timer, så gascyklus-timingen er præcis til sekundet. Dette kan gentages efter behov for at sikre, at hele tværsnittet af hver nerve er fuldt behandlet.

Aktiv kryoneurolyse. For deltagere, der er randomiseret til aktiv behandling, vil sonden, der er placeret i patienten, blive udløst, og argon (og helium) føres gennem sonden og derefter tilbage i maskinen og til sidst ventileret ud fra konsollen. Dette vil resultere i en fryse-tø-cyklus.

Styring. For deltagere, der er randomiseret til falsk behandling, vil sonden i patienten simpelthen ikke blive aktiveret; i stedet vil en anden sonde, der ikke er indsat i patienten, blive udløst, hvilket vil skabe de samme visuelle og auditive signaler som for de aktive deltagere, der bevarer den maskerede funktion. Investigatoren, der administrerer undersøgelsesinterventionen, aktiverer den korrekte sonde afhængigt af behandlingsgruppens tildeling. Derfor vil alle investigatorer og deltagere blive maskeret til behandlingsgruppetildeling, med den eneste undtagelse er den umaskerede investigator, der udfører proceduren (og ikke vil have efterfølgende kontakt med deltageren).

Det er umuligt at maskere individet, der udfører kryoneurolyseproceduren, fordi iskuglen, der dannes ved den distale ende af sonden - med aktiv behandling - er tydeligt synlig ved ultralyd; og manglen på en iskugle til falske deltagere er lige så tydelig. Det er vigtigt kontinuerligt at visualisere proben og målnerven gennem hele fryse/tø-cyklussen(r) for at sikre, at hele nervediameteren er tilstrækkeligt behandlet og forbliver relativt ubevægelig. Dette kan ikke opnås, hvis ultralyden er slukket under dinitrogenoxid- eller argonadministration for at maskere udbyderen; og vi prioriterer patientsikkerhed frem for maskering af den læge, der administrerer interventionen.

Inden udskrivelsen vil forsøgspersonerne blive forsynet med mundtlige og skriftlige instruktioner, telefon- og personsøgernumre på en efterforsker og en kopi af den institutionelle revisionskommission godkendte samtykkeerklæring. Den omtrentlige varighed af dette besøg vil i alt 4 timer, fra det tidspunkt, hvor forsøgspersonen kommer ind på behandlingsstedet, til det tidspunkt, hvor patienten tager afsted.

Valgfri crossover-behandling. Fire til seks måneder efter den indledende behandling kan forsøgspersoner vende tilbage til en valgfri gentagen interventionsprocedure ("crossover") med den alternative behandling (enten aktiv kryoneurolyse eller sham/placebo), igen på en dobbeltmasket måde ved at bruge den samme protokol som beskrevet til den indledende intervention. Krydsbehandlingen er ikke påkrævet for undersøgelsesdeltagelse, da de primære analyser vil omfatte et parallelt undersøgelsesdesign for den indledende intervention evalueret forud for en eventuel krydsbehandling. En valgfri crossover-behandling vil dog blive tilbudt forsøgspersoner af to årsager: (1) den vil sikre, at alle forsøgspersoner har adgang til den foreslåede behandling, uanset hvilken behandling de oprindeligt er randomiseret til; og (2) det vil gøre det muligt at analysere intra-individuelle forskelle mellem behandlinger (f.eks. vurdering af behandlingseffekt-heterogenitet eller variabiliteten af ​​årsagsvirkningen på tværs af individer, hvilket ikke ville være tilgængeligt fra parallelgruppedelen af ​​undersøgelsen alene). Disse intra-individuelle forskelle vil være sekundære analyser, da der kan være en bias ved udvælgelse af patienter med hensyn til, hvilke forsøgspersoner der beslutter sig for at få crossover-behandlingen (f.eks. hvis interventionen lykkes med at reducere fantomsmerter i ekstremiteter, så forsøgspersoner, der modtager aktiv kryoneurolyse under deres indledende behandling vil være mere tilbøjelige til at give afkald på crossover-behandlingen). Denne crossover vil ikke påvirke de primære analyser, som vil involvere et parallelt gruppestudiedesign og undersøge virkningerne af kryoneurolyse inden for 4 måneder efter den første intervention. Den omtrentlige varighed af et crossover-besøg vil i alt 4 timer, fra det tidspunkt, hvor forsøgspersonen kommer ind på behandlingsstedet, til det tidspunkt, hvor han tager afsted. Efter afslutning af undersøgelsen vil resultaterne blive givet til alle tilmeldte forsøgspersoner, der bruger ikke-tekniske (dvs. "lægmand") sprog, sammen med deres behandlingsgruppeopgave på deltagernes anmodning.

Efter undersøgelsens afslutning vil resultaterne blive sendt elektronisk eller af United States Postal Service til alle tilmeldte deltagere i skriftlig form ved at bruge ikke-teknisk (f.eks. "lægmand") sprog.

Statistisk analyse: Balance på basislinjekovariater vil blive vurderet ved hjælp af absolut standardiseret forskel (ASD); dvs. forskel i middelværdier eller proportioner divideret med standardafvigelsen. ASD > 0,1 vil blive anset for at indikere ubalance, og disse variabler vil blive justeret for i de statistiske analyser. Analyser vil blive udført ved hjælp af modificeret intention-to-treat; dvs. patienter, der modtog nogen undersøgelsesbehandling, vil blive analyseret i henhold til den gruppe, de blev randomiseret til. Kontinuerlige, normalfordelte data vil blive rapporteret som middel ± standardafvigelse. Ikke-parametriske kontinuerlige eller kategoriske data vil blive rapporteret som median [10.-90. percentiler] eller procent, alt efter hvad der er relevant. Sammenligninger af uafhængige prøver vil blive udført ved hjælp af Students t-test for parametriske kontinuerte variabler eller Mann-Whitney U-test for ikke-parametriske eller kategoriske variable. Chi Square-testen og Fishers Exact-testen vil blive brugt til forskelle i proportioner, alt efter hvad der er relevant. P<0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant for de primære og sekundære resultater uden korrektion for flere sammenligninger. Resultater af sammenligninger i sekundære resultater vil blive fortolket som suggestive, hvilket kræver bekræftelse i et fremtidigt forsøg, før de betragtes som endelige.

Bestemmelse af prøvestørrelse: Dette er en pilotundersøgelse, der skal hjælpe med at drive et efterfølgende endeligt forsøg, og vi bruger derfor en bekvemmelighedsprøve på 20 deltagere.