Crioanalgesia per trattare il dolore all'arto fantasma dopo l'amputazione sopra il ginocchio

Ai soggetti verrà chiesto di non apportare modifiche al loro regime analgesico per almeno 1 mese prima della procedura di crioneurolisi e di continuare per 4 mesi fino alla misurazione dell'endpoint primario per la durata dello studio, a tutti i pazienti sarà consentito continuare i loro analgesici pre-intervento. Per i soggetti in età fertile, verrà raccolto un campione di urina prima di qualsiasi intervento di studio per confermare uno stato di non gravidanza.

A tutti i soggetti verrà inserito un catetere endovenoso periferico, verranno applicati monitor non invasivi standard e verrà somministrato ossigeno tramite una maschera facciale o una cannula nasale. Midazolam e fentanil (IV) saranno titolati per il comfort del paziente.

Assegnazione del gruppo di trattamento (randomizzazione). I partecipanti verranno assegnati a uno dei due possibili gruppi di trattamento:

1. Crioneurolisi
2. Procedura fittizia (controllo) Gli elenchi di randomizzazione verranno creati utilizzando tabelle generate al computer dalla Farmacia Investigativa (UC San Diego) in un rapporto 1:1 e dimensioni dei blocchi pari a 2. L'assegnazione del gruppo di trattamento sarà comunicata agli investigatori sotto forma di documenti sigillati , buste opache solo dallo sperimentatore curante. Pertanto, a tutti i ricercatori e ai partecipanti non sarà consentito l'assegnazione del gruppo di trattamento, con l'unica eccezione del ricercatore che esegue la procedura (e non avrà successivi contatti con il partecipante). Questo protocollo consentirà uno studio randomizzato, in maschera con osservatore e partecipante, controllato con placebo. È impossibile mascherare la persona che esegue la procedura di crioneurolisi perché la palla di ghiaccio che si forma all'estremità distale della sonda, con trattamento attivo, è chiaramente visibile agli ultrasuoni; e la mancanza di una palla di ghiaccio per i partecipanti al placebo è altrettanto chiara. È essenziale visualizzare continuamente la sonda e il nervo bersaglio durante i due cicli di congelamento/scongelamento per garantire che l'intero diametro del nervo sia adeguatamente trattato e rimanga relativamente immobile. Ciò non può essere ottenuto se gli ultrasuoni vengono disattivati ​​durante la somministrazione di protossido di azoto per mascherare l'erogatore; e diamo priorità alla sicurezza del paziente rispetto al mascheramento del medico che esegue l'intervento.

A tutti i partecipanti verrà inserito un catetere endovenoso periferico (IV), verranno applicati monitor non invasivi standard (bracciale per la pressione sanguigna, pulsossimetro, ECG a 5 derivazioni) e ossigeno somministrato tramite una cannula nasale o una maschera facciale. Midazolam e fentanil (IV) saranno titolati per il comfort del paziente, garantendo al tempo stesso che i pazienti rimangano reattivi ai segnali verbali.

I siti di crioneurolisi verranno puliti con clorexidina gluconato e alcol isopropilico. I nervi trattati includeranno il femorale, lo sciatico, l'otturatore e il cutaneo femorale laterale. Ciascun nervo verrà visualizzato utilizzando gli ultrasuoni, un ponfo cutaneo di anestetico locale verrà sollevato inferiormente al trasduttore per anestetizzare la pelle e quindi il percorso verso il nervo bersaglio. La sonda verrà quindi inserita adiacente al nervo bersaglio. La macchina per crioneurolisi (CryoCare, Varian Medical Systems, Palo Alto, California) utilizza l'argon per il ciclo di congelamento e l'elio per contribuire a ridurre la durata del periodo di scongelamento. Il dispositivo di crioneurolisi verrà attivato utilizzando 1 ciclo di attivazione dell'argon di 5,5 minuti (2000-2500 psi e potenza al 100%) seguito da uno scongelamento con elio di 30 secondi. La macchina Varian è dotata di un proprio timer in modo che i tempi del ciclo del gas siano precisi al secondo. Questo può essere ripetuto, se necessario, per garantire che l'intera sezione trasversale di ciascun nervo sia completamente trattata.

Crioneurolisi attiva. Per i partecipanti randomizzati al trattamento attivo, la sonda posizionata nel paziente verrà attivata e l'argon (e l'elio) passeranno attraverso la sonda, quindi nuovamente nella macchina e infine scaricati dalla console. Ciò si tradurrà in un ciclo di congelamento-scongelamento.

Controllo. Per i partecipanti randomizzati al trattamento fittizio, la sonda nel paziente semplicemente non verrà attivata; verrà invece attivata una seconda sonda non inserita nel paziente che creerà gli stessi segnali visivi e uditivi dei partecipanti attivi mantenendo la caratteristica mascherata. Lo sperimentatore che somministra l'intervento in studio attiverà la sonda corretta a seconda dell'assegnazione del gruppo di trattamento. Pertanto, tutti gli investigatori e i partecipanti saranno mascherati rispetto all'assegnazione del gruppo di trattamento, con l'unica eccezione dell'investigatore non mascherato che esegue la procedura (e non avrà successivi contatti con il partecipante).

È impossibile mascherare la persona che esegue la procedura di crioneurolisi perché la palla di ghiaccio che si forma all'estremità distale della sonda, con trattamento attivo, è chiaramente visibile agli ultrasuoni; e la mancanza di una palla di ghiaccio per i partecipanti simulati è altrettanto chiara. È essenziale visualizzare continuamente la sonda e il nervo target durante il/i ciclo/i di congelamento/scongelamento per garantire che l'intero diametro del nervo sia adeguatamente trattato e rimanga relativamente immobile. Ciò non può essere ottenuto se gli ultrasuoni vengono disattivati ​​durante la somministrazione di protossido di azoto o argon per mascherare l'erogatore; e diamo priorità alla sicurezza del paziente rispetto al mascheramento del medico che esegue l'intervento.

Prima della dimissione, ai soggetti verranno fornite istruzioni verbali e scritte, i numeri di telefono e di cercapersone di un investigatore e una copia del modulo di consenso approvato dal Comitato di revisione istituzionale. La durata approssimativa di questa visita sarà di 4 ore, dal momento in cui il soggetto entra nella struttura di trattamento fino al momento della partenza.

Trattamento crossover opzionale. Da quattro a sei mesi dopo il trattamento iniziale, i soggetti possono ritornare per una procedura facoltativa di intervento ripetuto ("crossover") con il trattamento alternativo (crioneurolisi attiva o finta/placebo), sempre in doppio mascherato utilizzando lo stesso protocollo descritto per il primo intervento Il trattamento crossover non è richiesto per la partecipazione allo studio, poiché le analisi primarie includeranno un disegno di studio parallelo per l'intervento iniziale valutato prima di qualsiasi trattamento crossover. Tuttavia, ai soggetti verrà offerto un trattamento crossover opzionale per due motivi: (1) garantirà che tutti i soggetti abbiano accesso al trattamento proposto, indipendentemente dal trattamento a cui sono inizialmente randomizzati; e (2) consentirà di analizzare le differenze intra-soggetto tra i trattamenti (ad esempio, valutando l'eterogeneità dell'effetto del trattamento o la variabilità dell'effetto causale tra gli individui, che non sarebbe disponibile dalla parte dello studio a gruppi paralleli solo). Queste differenze intra-soggetto saranno analisi secondarie, poiché potrebbero esserci errori di selezione dei pazienti riguardo a quali soggetti decidono di sottoporsi al trattamento crossover (ad esempio, se l'intervento ha successo nel ridurre notevolmente il dolore dell'arto fantasma, i soggetti sottoposti a crioneurolisi attiva durante il loro trattamento iniziale) sarà più probabile che il trattamento rinunci al trattamento crossover). Questo crossover non influenzerà le analisi primarie, che comporteranno un disegno di studio a gruppi paralleli e indagheranno gli effetti della crioneurolisi entro 4 mesi dall'intervento iniziale. La durata approssimativa di una visita crossover sarà pari a 4 ore, dal momento in cui il soggetto entra nella struttura di trattamento fino al momento della partenza. Dopo il completamento dello studio, i risultati verranno forniti a tutti i soggetti iscritti utilizzando metodi non tecnici (ad es. "laico"), insieme all'assegnazione del gruppo di trattamento su richiesta dei partecipanti.

Una volta completato lo studio, i risultati verranno inviati per posta elettronica o tramite il servizio postale degli Stati Uniti a tutti i partecipanti iscritti in forma scritta utilizzando un linguaggio non tecnico (ad esempio "laico").

Analisi statistica: il saldo sulle covariate di base sarà valutato utilizzando la differenza standardizzata assoluta (ASD); cioè, differenza nelle medie o nelle proporzioni divisa per la deviazione standard. Un ASD > 0,1 sarà considerato indicativo di uno squilibrio e queste variabili verranno adeguate nelle analisi statistiche. Le analisi saranno condotte utilizzando l'intenzione di trattare modificata; vale a dire, i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento in studio verranno analizzati in base al gruppo in cui sono stati randomizzati. I dati continui e distribuiti normalmente verranno riportati come media ± deviazione standard. I dati non parametrici continui o categorici verranno riportati come mediana [10°-90° percentile] o percentuale, a seconda dei casi. I confronti di campioni indipendenti verranno eseguiti utilizzando il test t di Student per variabili parametriche continue o il test U di Mann-Whitney per variabili non parametriche o categoriali. Il test Chi Quadrato e il test Esatto di Fisher verranno utilizzati per le differenze nelle proporzioni, a seconda dei casi. P<0,05 sarà considerato statisticamente significativo per i risultati primari e secondari senza correzione per confronti multipli. I risultati dei confronti negli esiti secondari saranno interpretati come suggestivi, richiedendo conferma in uno studio futuro prima di considerarli definitivi.

Determinazione della dimensione del campione: si tratta di uno studio pilota per assistere nel potenziamento di un successivo studio definitivo e pertanto utilizziamo un campione di convenienza di 20 partecipanti.