Rychlá deeskalace anti-MRSA terapie vedená S. Aureus Nares Screening v případě pneumonie (SNAP)

ÚVOD

Na základě současných směrnic IDSA/ATS se antimikrobiální látky, jako je linezolid a vankomycin, běžně používají u hospitalizovaných pacientů jako empirická léčba komunitních pneumonií (CAP), zejména u nemocničních pneumonií (HAP) a ventilátorových pneumonií (VAP). což naznačuje empirické použití takových látek proti MRSA u pacientů se specifickými rizikovými faktory (např. nedávná hospitalizace, expozice parenterálním antibiotikům a/nebo předchozí izolace těchto organismů, zejména z dýchacího traktu) při získávání kultivačních dat1.

Podle výroční zprávy European Antibiotic Resistance Surveillance System (EARSS) za rok 2023 je vysoká prevalence MRSA na celém evropském území2, nicméně i v zemích s vysokou endemicitou zůstává přítomnost MRSA v posledních letech stabilní. V Itálii podle Národního systému sledování rezistence vůči antibiotikům AR-ISS v roce 2021 procento krevních izolátů izolátů MRSA vykázalo snížení (29,9 %) na národním území, avšak v regionu Puglia je to 33,6 %. procento vyšší než evropské3.

U pacientů s pneumonií má nazální PCR-analýza na MRSA vysokou negativní prediktivní hodnotu (NPV)4 s tím zásadním důsledkem, že negativní výsledek může být použit jako vodítko pro deeskalaci antibiotik, čímž se zabrání nesprávnému empirickému použití anti -Terapie MRSA5. Údaje podporující klinickou validitu použití nosního výtěru pro MRSA jako diagnostického nástroje pro pneumonii jsou robustní, v tomto ohledu, jak uvádí směrnice IDSA/ATS a podporují četné retrospektivní studie, je možné se anti-MRSA léčbě vyhnout v případě negativního výsledku, zejména u nezávažné CAP, čímž se zabrání zneužití léků proti MRSA6.

Nerozlišující používání těchto léků v průběhu času značně vedlo k selekci rezistentních kmenů S. aureus, jako je Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA), heterogenní VISA (hVISA) a Vancomycin-rezistentní Staphylococcus aureus (VRSA). Dále je třeba poznamenat vysoké riziko nežádoucích účinků dané empirickým používáním léků proti MRSA, včetně, mimo jiné, nefrotoxicity a ototoxicity s vankomycinem a suprese kostní dřeně a periferní neuropatie s linezolidem, bez zisku z hlediska přežití a s delší hospitalizací7.

Systematické používání takových léků je navíc spojeno se zvýšením nákladů v nemocnici, kde má relevantní roli PCR analýza na MRSA. Podle studie provedené Stanfordskou univerzitou v roce 20218, která umožňuje deeskalaci antibiotik do 24 hodin, vedlo jeho použití faktů k úspoře nákladů na vankomycin ve výši 40,33 USD na pacienta.

Na základě těchto předpokladů je jasné, že použití nosního výtěru pro MRSA při diagnostice pneumonie zabrání použití drahých léků, které mají velký dopad na zdravotní náklady, a zároveň sníží riziko iatrogenní toxicity, dnů pobytu v nemocnici a trvání ventilace u VAP .

CÍLE Cílem naší studie je implementovat použití nosního výtěru na MRSA jako diagnostického nástroje zkracujícího dobu empirické anti-MRSA léčby v populaci hospitalizovaných pacientů s pneumonií. Hlavním cílem studie bude snížení počtu dnů antimikrobiální terapie, zatímco sekundárními cílovými body bude odhad intranemocniční mortality, délky pobytu a dnů mechanické ventilace (u VAP). Dále budeme měřit výskyt nežádoucích příhod souvisejících s podáváním empirické anti-MRSA antibiotické terapie.

POPULACE STUDIE Zařazení všech subjektů s pneumonií na léčbu anti-MRSA léky do 48 hodin, ve věku 18 let nebo starší, bez ohledu na pohlaví a národnost. Budou zahrnuti do studie za předpokladu, že bude podepsán informovaný souhlas a že budou splněna kritéria pro zařazení.

Kritéria pro zařazení jsou:

• Subjekty starší 18 let.
• Pacienti hospitalizovaní v Azienda Consorziale Policlinico di Bari;
• Klinická diagnóza CAP/HAP/VAP;
• Závazek předepisujícího lékaře stanovit anti-MRSA antibiotickou terapii empiricky
• Zařazení do 48 hodin od začátku empirické anti-MRSA terapie.

Zatímco kritéria vyloučení jsou:

• Febrilní neutropenie nebo těžká imunodeficience;
• Chronická infekce dýchacích cest (např. cystická fibróza);
• Podezření na mimoplicní infekci způsobenou MRSA
• Odmítnutí ze strany pacienta nebo zákonného zástupce;
• Odmítnutí lékařem odpovědným za pacienta provést deeskalaci antibiotiky na základě výsledku výtěru z nosu;
• Zařazení po 48 hodinách od začátku empirické anti-MRSA terapie.

POSTUPY Jedná se o prospektivní, randomizovanou kontrolovanou studii v jednom centru prováděnou v Azienda Consorziale Policlinico di Bari. Minimální velikost vzorku je 38 pacientů na skupinu, celkem 76 subjektů, počítáno za předpokladu standardní odchylky 10, mocniny 90 % a chyby typu I 5 %.

Studie bude zahrnovat dvě fáze: první fázi zápisu subjektů se sběrem informovaného souhlasu, anamnestických a osobních údajů, fázi randomizace s následným provedením do 48 hodin od zahájení empirické terapie anti-MRSA , nosního výtěru na MRSA v experimentální skupině pacientů. Ve druhém kroku budou výzkumní asistenti pokračovat ve sledování subjektu s ukončením empirické léčby v případě negativního výsledku stěru.

Realizace těchto kroků bude zajištěna plněním úkolů předpokládaných pro každou jednotku. Každá klinická jednotka bude:

• Zařaďte pacienty a shromážděte demografická, klinická a biochemická data na začátku a také zajistěte jejich léčbu podle pokynů a vědeckých důkazů po celou dobu sledování;
• Proveďte výtěr z nosu na MRSA u pacientů v experimentální skupině a přerušte empirickou terapii anti-MRSA, pokud je výsledek výtěru z nosu negativní.
• Pro obě ramena budou následné návštěvy 2., 5., 7., 14. a 28. den vzhledem k návštěvě zařazování (den 0). Na kontrolních návštěvách budou sbírány údaje o klinickém průběhu zápalu plic a laboratorní testy. Po propuštění lze návštěvu provést i telefonicky.
• Výsledky budou hodnoceny do 28. dne: primárním měřítkem výsledku bude trvání (ve dnech) příjmu antibiotik. Sekundární výsledné ukazatele zahrnují nemocniční mortalitu, délku pobytu a dny mechanické ventilace (u VAP) a výskyt nežádoucích příhod souvisejících s podáváním terapie.

ČASOVÝ ROZSAH Výzkumný projekt bude trvat 12 měsíců po schválení Etickou komisí Univerzity BarI.

STATISTICKÁ ANALÝZA Velikost vzorku je odhadnuta na základě hlavního výsledného měřítka (doba trvání příjmu antibiotik), u kterého předpokládáme průměr 10 dnů v kontrolní skupině a 2 dny v experimentální skupině. Za předpokladu směrodatné odchylky 10, mocniny 90 % a chyby typu I 5 %, je nutné zařadit minimálně 34 pacientů na skupinu (tedy celkem 68 pacientů), aby bylo možné prokázat snížení z 10 do 2 dnů v době trvání užívání antibiotik. K tomu se připočítává odhadem 10 % případů ztracených při sledování, což vede ke konečné velikosti vzorku 76 pacientů.

Statistická analýza bude provedena podle přístupu záměrné léčby. V případě kontaminace mezi dvěma léčebnými skupinami (což je v tomto případě považováno za nepravděpodobné) bude také provedena analýza podle protokolu a závěry studie vezmou v úvahu výsledky obou. Numerická data budou shrnuta jako průměr a směrodatná odchylka, zatímco kategorická data jako absolutní a relativní četnost. Obě skupiny budou porovnány se Studentovým t-testem (numerická data) a s Chí-kvadrát testem nebo Fisherovým testem (kategorická data). Účinky budou vyjádřeny jako průměrný rozdíl nebo relativní riziko spolu s 95% intervalem spolehlivosti. Všechny testy budou dvoustranné a p-hodnota nižší než 0,05 bude považována za významnou. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru R verze 4.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko).

ETICKÉ ASPEKTY Studie bude provedena v souladu s doporučeními přijatými 18. Světovým lékařským shromážděním v Helsinkách 1964, směrnicemi pro klinickou praxi a současnými předpisy. Do studie budou zařazeni pacienti, kteří poskytli písemný informovaný souhlas. U pacientů, u kterých se má za to, že je není možné informovat a získat jejich souhlas se zpracováním osobních údajů, požádáme Etickou komisi o souhlas se zařazením jejich anonymních klinických údajů do databáze v souladu se schváleným Kodexem chování pro vědecký výzkum od italského úřadu pro ochranu údajů.

SPRÁVA DAT A UCHOVÁVÁNÍ DOKUMENTACE

Výsledky získané studie budou řízeny ve spolupráci s hlavními řešiteli. Na závěr studie budou všechna data, postupy a závěry shrnuty v písemné zprávě.

S údaji bude nakládáno v souladu s právními normami souvisejícími s ochranou osobních údajů, včetně Nařízení (EU) 2016/679, známého jako GDPR (General Data Protection Regulation), Legislativní vyhláška ze dne 30. června 2003, č. 196 (Kodex ochrany osobních údajů) ve znění legislativního nařízení ze dne 10. srpna 2018, č. 101, a Pokynů pro zpracování osobních údajů v rámci klinického hodnocení léčiv uvedených v Pojednání Úřadu o ochraně osobních údajů č. 52 ze dne 24. července 2008 - Úřední věstník č. 190 ze dne 14. srpna 2008.

Výše uvedená data bude experimentální centrum shromažďovat, spravovat a ukládat v papírové i elektronické podobě. Aby byla zajištěna důvěrnost shromážděných údajů, bude každému pacientovi přidělen identifikační kód. Kód bude spravován způsobem, který umožní identifikaci pacienta pouze ošetřujícím lékařem a ředitelem výzkumného centra.

PUBLIKAČNÍ KRITÉRIA Všichni zapojení výzkumní pracovníci se zavazují sdílet postup projektu a vlastnit získaná data pro budoucí vědecké publikace. Kromě toho budou výsledky klinické studie zveřejněny (ve formě posterů, celovečerních článků atd.), jakmile bude analýza dat dokončena.

FINANCOVÁNÍ

Tato práce je podporována financováním z INF-ACT PNRR PE13 "Emerging infekční nemoc" BIBLIOGRAFIE

1. Metlay, J.P.; Waterer, G.W.; Long, AC; Anzueto, A.; Brožek, J.; Crothers, K.; Whitney, C.G. Diagnostika a léčba dospělých s komunitní pneumonií. Oficiální směrnice pro klinickou praxi Americké hrudní společnosti a společnosti pro infekční choroby Ameriky. Dopoledne. J. Respir. Crit. Care Med. 2019, 200, e45-e67
2. Údaje o sledování antimikrobiální rezistence v Evropě 2021 2023
3. Rapporto AR 2021 Istituto Superiore di Sanità (ISS)
4. Dangerfield B, Chung A, Webb B, Sevilla MT. Prediktivní hodnota testu PCR na stěru z nosu Staphylococcus aureus (MRSA) rezistentního na meticilin pro MRSA pneumonii. Antimicrob Agents Chemother.2014;58(2):859-64. doi: 10.1128/AAC.01805-13. Epub 2013, 25. listopadu. PMID: 24277023; PMCID: PMC3910879.
5. Parente DM, Cunha CB, Mylonakis E, Timbrook TT. Klinická užitečnost nazálního screeningu methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) k vyloučení MRSA pneumonie: diagnostická metaanalýza s antimikrobiálními důsledky. Clin Infect Dis 2018;67:1-7
6. Mergenhagen KA, Starr KE, Wattengel BA, Lesse AJ, Sumon Z, Sellick JA. Stanovení užitečnosti screeningu Nares na meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus v antimikrobiálním dozoru. Clin Infect Dis. 2020 Aug 22;71(5):1142-1148. doi: 10.1093/cid/ciz974. PMID: 31573026
7. Dadgostar, P. Antimikrobiální rezistence: důsledky a náklady. Infikovat. Lék. Odolat. 2019, 12, 3903-3910
8. Meng L, Pourali S, Hitchcock MM, Ha DR, Mui E, Alegria W, Fox E, Diep C, Swayngim R, Chang A, Banaei N, Deresinski S, Holubar M. Vzory ukončení a vyhýbání se nákladům u meticilinu řízeného lékárníky -Rezistentní Staphylococcus aureus nosní polymerázová řetězová reakce testovací protokol pro deeskalaci empirického vankomycinu při podezření na pneumonii. Otevřít fórum Infect Dis. 2021 Mar4;8(4):ofab099. doi: 10.1093/ofid/ofab099. PMID: 34386545; PMCID: PMC8355456.