Hurtig deeskalering af anti-MRSA-terapi styret af S. Aureus Nares-screening i tilfælde af lungebetændelse (SNAP)

INTRODUKTION

På grundlag af nuværende IDSA/ATS-retningslinjer anvendes antimikrobielle midler såsom Linezolid og Vancomycin almindeligvis hos indlagte patienter som en empirisk behandling ved samfundserhvervede pneumonier (CAP'er), især ved hospitalserhvervede pneumonier (HAP'er) og ventilatorassocierede lungebetændelser (VAP'er), foreslår den empiriske brug af sådanne anti-MRSA-midler til patienter med specifikke risikofaktorer (f. nylig indlæggelse, eksponering for parenterale antibiotika og/eller tidligere isolering af disse organismer, især fra luftvejene), mens der indhentes dyrkningsdata1.

Ifølge årsrapporten for 2023 fra European Antibiotic Resistance Surveillance System (EARSS) er der en høj forekomst af MRSA i hele det europæiske territorium2, men selv i lande med høj endemicitet har tilstedeværelsen af ​​MRSA været stabil i de sidste år. I Italien viste procentdelen af ​​blodisolater MRSA-isolater ifølge National Antibiotic Resistance Surveillance System AR-ISS i 2021 en reduktion (29,9 %) på det nationale territorium, men lå på 33,6 % i Puglia-regionen, en procent højere end den europæiske3.

Hos patienter med lungebetændelse har det nasale PCR-assay for MRSA en høj negativ prædiktiv værdi (NPV)4, med den afgørende implikation, at et negativt resultat kan bruges til at vejlede antibiotika-de-eskaleringen og undgå en forkert empirisk brug af antibiotikummet. -MRSA-terapi5. Data, der understøtter den kliniske validitet af brugen af ​​næsepodningen til MRSA som et diagnostisk værktøj til lungebetændelse, er robuste. I denne henseende kan anti-MRSA-behandling undgås, som angivet af IDSA/ATS-retningslinjerne og understøttet af adskillige retrospektive undersøgelser. tilfælde af negativt resultat, især ved ikke-alvorlig CAP, hvilket forhindrer misbrug af anti-MRSA-lægemidler6.

Den vilkårlige brug af disse lægemidler over tid har betydeligt ført til udvælgelsen af ​​resistente stammer af S. aureus, såsom Vancomycin-mellemprodukt Staphylococcus aureus (VISA), heterogent VISA (hVISA) og Vancomycin-resistent Staphylococcus aureus (VRSA). Desuden bør den høje risiko for bivirkninger givet ved empirisk brug af anti-MRSA lægemidler også bemærkes, herunder blandt andet nefrotoksicitet og ototoksicitet med vancomycin og knoglemarvssuppression og perifer neuropati med linezolid, uden gevinst i form af overlevelse og med længere indlæggelser7.

Derudover er den systematiske brug af sådanne lægemidler forbundet med en stigning i hospitalsomkostninger, hvor PCR-analysen for MRSA spiller en relevant rolle. Ifølge en undersøgelse udført af Stanford University i 20218, der muliggør antibiotikum-de-eskalering inden for 24 timer, har brugen af ​​fakta ført til en omkostningsbesparelse på vancomycin på $40,33 pr. patient.

Ud fra disse antagelser er det klart, at brugen af ​​næsepodningen til MRSA til diagnosticering af lungebetændelse undgår brugen af ​​dyre lægemidler, der giver stor indvirkning på sundhedsomkostningerne, samtidig med at risikoen for iatrogen toksicitet, indlæggelsesdage og varigheden af ​​ventilation i VAP'er reduceres. .

MÅL Formålet med vores undersøgelse er at implementere brugen af ​​næsepodningen til MRSA som et diagnostisk værktøj, der reducerer varigheden af ​​den empiriske anti-MRSA-behandling i befolkningen af ​​indlagte patienter med lungebetændelse. Studiets vigtigste endepunkt vil være reduktion af dage med antimikrobiel behandling, mens sekundære endepunkter vil være estimering af intrahospital dødelighed, liggetid og dage med mekanisk ventilation (i VAP'er). Derudover vil vi måle forekomsten af ​​uønskede hændelser relateret til administration af empirisk anti-MRSA-antibiotisk behandling.

POPULATION AF UNDERSØGELSEN Indskrivning af alle forsøgspersoner med lungebetændelse i behandling med anti-MRSA lægemidler inden for 48 timer, 18 år eller ældre, uanset køn og nationalitet. De vil blive inkluderet i undersøgelsen, forudsat at informeret samtykke er underskrevet, og at inklusionskriterierne er opfyldt.

Inklusionskriterierne er:

• Forsøgspersoner 18 år eller ældre.
• Patienter indlagt på Azienda Consorziale Policlinico di Bari;
• Klinisk diagnose af CAP/HAP/VAP;
• Forpligtelse fra den ordinerende læge til at indstille en anti-MRSA antibiotikabehandling i empirisk
• Tilmelding inden for 48 timer fra begyndelsen af ​​den empiriske anti-MRSA-behandling.

Mens udelukkelseskriterierne er:

• Febril neutropeni eller alvorlig immundefekt;
• Kronisk luftvejsinfektion (f.eks. cystisk fibrose);
• Mistænkt for ekstrapulmonal infektion med MRSA
• Afvisning fra patienten eller værgen;
• Afvisning af den læge, der er ansvarlig for patienten, til at udføre antibiotisk deeskalering baseret på resultatet af næsepodningen;
• Tilmelding efter 48 timer fra begyndelsen af ​​den empiriske anti-MRSA-behandling.

PROCEDURER Det er en prospektiv, randomiseret enkeltcenterkontrolleret undersøgelse udført i Azienda Consorziale Policlinico di Bari. Den mindste stikprøvestørrelse er 38 patienter pr. gruppe, for i alt 76 forsøgspersoner, beregnet ud fra en standardafvigelse på 10, en potens på 90 % og en type I fejl på 5 %.

Undersøgelsen vil involvere to faser: en første fase af indskrivning af forsøgspersonerne, med indsamling af informeret samtykke, af anamnestiske og personlige data, en fase med randomisering med deraf følgende udførelse, inden for 48 timer fra starten af ​​den anti-MRSA empiriske terapi. , af næsepodningen for MRSA i forsøgsgruppen af ​​patienter. I et andet trin vil forskningsassistenterne fortsætte opfølgningen af ​​forsøgspersonen med ophør af den empiriske behandling i tilfælde af negativt resultat af podningen.

Gennemførelsen af ​​disse trin vil blive sikret ved udførelsen af ​​de opgaver, der er planlagt for hver enhed. Hver klinisk enhed vil:

• Indskrive patienter og indsamle demografiske, kliniske og biokemiske data ved baseline, samt sikre deres håndtering i henhold til retningslinjer og videnskabelig evidens i hele varigheden af ​​opfølgningen;
• Udfør en næsepodning for MRSA hos patienter i forsøgsgruppen, og afbryd den empiriske anti-MRSA-behandling, hvis resultatet af næsepodningen er negativt.
• For begge arme vil opfølgende besøg være dag 2, 5, 7, 14 og 28 i forhold til tilmeldingsbesøget (dag 0). Ved kontrolbesøgene vil der blive indsamlet data om det kliniske forløb af lungebetændelse og laboratorieundersøgelser. Efter udskrivelsen kan besøget også foregå telefonisk.
• Resultater vil blive vurderet på dag 28: det primære resultatmål vil være varigheden (i dage) af antibiotikaindtagelse. Sekundære udfaldsmål omfatter dødelighed på hospitalet, opholdets længde og dage med mekanisk ventilation (i VAP) og forekomsten af ​​bivirkninger relateret til administration af terapi.

TIDSLINJE Forskningsprojektet vil have en varighed på 12 måneder efter godkendelsen af ​​den etiske komité på University of BarI.

STATISTISK ANALYSE Prøvestørrelsen er estimeret ud fra hovedresultatmålet (varighed af antibiotikaindtag), som vi antager at have et gennemsnit på 10 dage i kontrolgruppen og 2 dage i forsøgsgruppen. Forudsat en standardafvigelse på 10, en potens på 90 % og en type I fejl på 5 %, er det nødvendigt at indskrive minimum 34 patienter pr. gruppe (altså i alt 68 patienter) for at påvise en reduktion fra 10 til 2 dage i varigheden af ​​antibiotikaindtagelse. Hertil kommer anslået 10 % af tilfældene, der mistes til opfølgning, hvilket resulterer i en endelig stikprøvestørrelse på 76 patienter.

Den statistiske analyse vil blive udført i henhold til intention-to-treat-tilgangen. I tilfælde af kontaminering mellem de to behandlingsgrupper (hvilket anses for usandsynligt i dette tilfælde), vil der også blive udført en analyse pr. protokol, og undersøgelsens konklusioner vil tage hensyn til resultaterne af begge. Numeriske data vil blive opsummeret som middelværdi og standardafvigelse, mens kategoriske data vil blive opsummeret som absolut og relativ frekvens. De to grupper vil blive sammenlignet med Elevens t-test (numeriske data) og med Chi-Square testen eller Fishers test (kategoriske data). Effekterne vil blive udtrykt som gennemsnitlig forskel eller relativ risiko, ledsaget af et 95 % konfidensinterval. Alle tests vil være to-halede, og en p-værdi lavere end 0,05 vil blive betragtet som signifikant. Den statistiske analyse vil blive udført med R-software version 4.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig).

ETISKE ASPEKTER Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med anbefalingerne vedtaget af den 18. World Medical Assembly, Helsinki 1964, retningslinjer for klinisk praksis og gældende regler. Patienter, der har givet skriftligt informeret samtykke, vil blive inkluderet i undersøgelsen. For patienter, for hvem det ikke vurderes at være muligt at informere dem og indhente deres samtykke til behandling af personoplysninger, vil vi anmode Den Etiske Komité om godkendelse til at inkludere deres anonyme kliniske data i databasen i overensstemmelse med det godkendte Code of Conduct for Scientific Research af den italienske databeskyttelsesmyndighed.

DATASTYRING OG OPBEVARING AF DOKUMENTATION

Resultaterne opnået fra undersøgelsen vil blive forvaltet i samarbejde af de primære efterforskere. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil alle data, procedurer og konklusioner blive opsummeret i en skriftlig rapport.

Data vil blive behandlet i overensstemmelse med juridiske normer relateret til beskyttelse af personoplysninger, herunder forordning (EU) 2016/679, kendt som GDPR (General Data Protection Regulation), lovdekret af 30. juni 2003, nr. 196 (Persondataloven) som ændret ved lovdekret af 10. august 2018, nr. 101, og Retningslinjer for behandling af personoplysninger i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler skitseret i tilsynets privatlivsråd nr. 52 af 24. juli 2008 - Lovtidende nr. 190 af 14. august 2008.

Ovennævnte data vil blive indsamlet, administreret og opbevaret, både i papir og elektronisk format, af Eksperimentcenteret. For at sikre fortroligheden af ​​de indsamlede data vil hver patient blive tildelt en identifikationskode. Koden vil blive administreret på en måde, der kun tillader patientidentifikation af den behandlende læge og direktøren for forskningscentret.

PUBLIKATIONSKRITERIER Alle involverede forskere forpligter sig til at dele projektets fremskridt og ejerskabet af de opnåede data til fremtidige videnskabelige publikationer. Endvidere vil resultaterne af den kliniske undersøgelse blive offentliggjort (i form af plakater, artikler i fuld længde osv.), så snart dataanalysen er afsluttet.

FINANSIERING

Dette arbejde er støttet af finansieringen fra INF-ACT PNRR PE13 "Emerging infectious disease" BIBLIOGRAPHY

1. Metlay, J.P.; Waterer, G.W.; Long, A.C.; Anzueto, A.; Brozek, J.; Crothers, K.; Whitney, C.G. Diagnose og behandling af voksne med samfundserhvervet lungebetændelse. En officiel retningslinjer for klinisk praksis fra American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Er. J. Respir. Crit. Care Med. 2019, 200, e45-e67
2. Antimikrobiel resistensovervågning i Europa 2021-data 2023
3. Rapport AR 2021 Istituto Superiore di Sanità (ISS)
4. Dangerfield B, Chung A, Webb B, Sevilla MT. Prædiktiv værdi af methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA) næsepodnings-PCR-analyse for MRSA-lungebetændelse. Antimikrobielle midler Chemother.2014;58(2):859-64. doi: 10.1128/AAC.01805-13. Epub 2013 25. november. PMID: 24277023; PMCID:PMC3910879.
5. Parente DM, Cunha CB, Mylonakis E, Timbrook TT. Den kliniske nytte af methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA) næsescreening for at udelukke MRSA-lungebetændelse: en diagnostisk meta-analyse med implikationer af antimikrobiel forvaltning. Clin Infect Dis 2018;67:1-7
6. Mergenhagen KA, Starr KE, Wattengel BA, Lesse AJ, Sumon Z, Sellick JA. Bestemmelse af nytten af ​​methicillin-resistent Staphylococcus aureus Nares-screening i antimikrobiel forvaltning. Clin Infect Dis.2020 Aug 22;71(5):1142-1148. doi: 10.1093/cid/ciz974. PMID: 31573026
7. Dadgostar, P. Antimikrobiel resistens: konsekvenser og omkostninger. Inficere. Medicin. Modstå. 2019, 12, 3903-3910
8. Meng L, Pourali S, Hitchcock MM, Ha DR, Mui E, Alegria W, Fox E, Diep C, Swayngim R, Chang A, Banaei N, Deresinski S, Holubar M. Seponeringsmønstre og omkostningsundgåelse af et farmaceutdrevet methicillin -Resistent Staphylococcus aureus Nasal Polymerase-kædereaktionstestprotokol for deeskalering af empirisk vancomycin ved mistanke om lungebetændelse. Åbn Forum Infect Dis. 2021 Mar4;8(4):ofab099. doi: 10.1093/ofid/ofab099. PMID: 34386545; PMCID: PMC8355456.