Rapida riduzione della terapia anti-MRSA guidata dallo screening delle narici dello S. Aureus in caso di polmonite (SNAP)

INTRODUZIONE

Sulla base delle attuali linee guida IDSA/ATS, gli agenti antimicrobici come Linezolid e Vancomicina sono comunemente usati nei pazienti ospedalizzati come trattamento empirico nelle polmoniti acquisite in comunità (CAP), in particolare nelle polmoniti acquisite in ospedale (HAP) e nelle polmoniti associate a ventilazione (VAP), suggerendo l’uso empirico di tali agenti anti-MRSA per pazienti con fattori di rischio specifici (ad es. recente ricovero ospedaliero, esposizione ad antibiotici parenterali e/o precedente isolamento di questi organismi, in particolare dal tratto respiratorio) durante l'ottenimento dei dati colturali1.

Secondo il rapporto annuale 2023 del Sistema europeo di sorveglianza della resistenza agli antibiotici (EARSS) esiste un’elevata prevalenza di MRSA in tutto il territorio europeo2, tuttavia, anche nei paesi ad elevata endemicità, la presenza di MRSA è rimasta stabile negli ultimi anni. In Italia, secondo il Sistema Nazionale di Sorveglianza sugli Antibiotici-Resistenza AR-ISS, nel 2021 la percentuale di isolati ematici di isolati MRSA ha mostrato una riduzione (29,9%) nel territorio nazionale, attestandosi, invece, al 33,6% in Puglia, una percentuale percentuale superiore a quella europea3.

Nei pazienti con polmonite, il test PCR nasale per MRSA ha un elevato valore predittivo negativo (NPV)4, con l’implicazione cruciale che un risultato negativo può essere utilizzato per guidare la riduzione dell’antibiotico, evitando un uso empirico improprio dell’antibiotico. -Terapia MRSA5. I dati a sostegno della validità clinica dell’uso del tampone nasale per MRSA come strumento diagnostico per la polmonite sono robusti, a questo proposito, come affermato dalle linee guida IDSA/ATS e supportato da numerosi studi retrospettivi, il trattamento anti-MRSA può essere evitato in caso di risultato negativo, soprattutto nelle CAP non gravi, prevenendo così l’uso improprio di farmaci anti-MRSA6.

L'uso indiscriminato di questi farmaci ha portato nel tempo considerevolmente alla selezione di ceppi resistenti di S. aureus quali Staphylococcus aureus vancomicina-intermedio (VISA), VISA eterogeneo (hVISA) e Staphylococcus aureus vancomicina-resistente (VRSA). Va inoltre sottolineato l’elevato rischio di eventi avversi dato dall’uso empirico di farmaci anti-MRSA tra cui, tra gli altri, nefrotossicità e ototossicità con vancomicina e soppressione del midollo osseo e neuropatia periferica con linezolid, senza un guadagno in termini di sopravvivenza e con degenze ospedaliere più lunghe7.

Inoltre, l’uso sistematico di tali farmaci è associato ad un aumento dei costi ospedalieri, dove il test PCR per MRSA ha un ruolo rilevante. Secondo uno studio condotto dall’Università di Stanford nel 20218, consentendo la riduzione della terapia antibiotica entro 24 ore, il suo utilizzo ha portato a un risparmio sui costi della vancomicina di 40,33 dollari per paziente.

Partendo da questi presupposti, è chiaro che l’utilizzo del tampone nasale per MRSA nella diagnosi di polmonite evita l’uso di farmaci costosi con un grande impatto sui costi sanitari, riducendo inoltre il rischio di tossicità iatrogena, i giorni di degenza ospedaliera e la durata della ventilazione nelle VAP. .

OBIETTIVI Lo scopo del nostro studio è quello di implementare l'uso del tampone nasale per MRSA come strumento diagnostico riducendo la durata del trattamento empirico anti-MRSA nella popolazione di pazienti ospedalizzati con polmonite. L'endpoint principale dello studio sarà la riduzione dei giorni di terapia antimicrobica, mentre gli endpoint secondari saranno la stima della mortalità intraospedaliera, della durata della degenza e dei giorni di ventilazione meccanica (in VAP). Inoltre, misureremo l'incidenza di eventi avversi legati alla somministrazione di terapia antibiotica empirica anti-MRSA.

POPOLAZIONE DELLO STUDIO Arruolamento di tutti i soggetti con polmonite in trattamento con farmaci anti-MRSA entro 48 ore, di età pari o superiore a 18 anni, indipendentemente da sesso e nazionalità. Saranno inclusi nello studio a condizione che venga firmato il consenso informato e che i criteri di inclusione siano soddisfatti.

I criteri di inclusione sono:

• Soggetti di età pari o superiore a 18 anni.
• Pazienti ricoverati presso l'Azienda Consorziale Policlinico di Bari;
• Diagnosi clinica di CAP/HAP/VAP;
• Impegno da parte del medico prescrivente ad impostare in modo empirico una terapia antibiotica anti-MRSA
• Arruolamento entro 48 ore dall'inizio della terapia empirica anti-MRSA.

Mentre i criteri di esclusione sono:

• Neutropenia febbrile o immunodeficienza grave;
• Infezione cronica delle vie aeree (ad esempio fibrosi cistica);
• Sospetto di infezione extrapolmonare da MRSA
• Rifiuto del paziente o del tutore legale;
• Rifiuto da parte del medico che ha in cura il paziente di effettuare la deescalation antibiotica in base all'esito del tampone nasale;
• Arruolamento dopo 48 ore dall'inizio della terapia empirica anti-MRSA.

PROCEDURE Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato, controllato presso un singolo centro, condotto presso l'Azienda Consorziale Policlinico di Bari. La dimensione minima del campione è di 38 pazienti per gruppo, per un totale di 76 soggetti, calcolata assumendo una deviazione standard di 10, una potenza del 90% e un errore di tipo I del 5%.

Lo studio prevederà due fasi: una prima fase di arruolamento dei soggetti, con raccolta del consenso informato, dei dati anamnestici e anagrafici, una fase di randomizzazione con conseguente esecuzione, entro 48h dall'inizio della terapia empirica anti-MRSA , del tampone nasale per MRSA nel gruppo sperimentale di pazienti. In una seconda fase gli assistenti proseguiranno il follow-up del soggetto con la cessazione del trattamento empirico in caso di esito negativo del tampone.

L'attuazione di queste fasi sarà garantita dallo svolgimento dei compiti previsti per ciascuna unità. Ciascuna unità clinica:

• Arruolare i pazienti e raccogliere dati demografici, clinici e biochimici al basale, nonché assicurarne la gestione secondo linee guida ed evidenze scientifiche per l'intera durata del follow-up;
• Eseguire un tampone nasale per MRSA nei pazienti del gruppo sperimentale e interrompere la terapia empirica anti-MRSA se il risultato del tampone nasale è negativo.
• Per entrambi i bracci, le visite di follow-up saranno effettuate nei giorni 2, 5, 7, 14 e 28 rispetto alla visita di arruolamento (giorno 0). Alle visite di controllo verranno raccolti dati sul decorso clinico della polmonite ed esami di laboratorio. Dopo la dimissione la visita potrà essere effettuata anche telefonicamente.
• I risultati saranno valutati entro il giorno 28: la misura di esito primaria sarà la durata (in giorni) dell'assunzione di antibiotici. Le misure di esito secondario comprendono la mortalità intraospedaliera, la durata della degenza e i giorni di ventilazione meccanica (nella VAP) e l’incidenza di eventi avversi correlati alla somministrazione della terapia.

TEMPI Il progetto di ricerca avrà una durata di 12 mesi previa approvazione del Comitato Etico dell'Università degli Studi degli Studi di Bari.

ANALISI STATISTICA La dimensione del campione è stimata sulla base della misura di risultato principale (durata dell'assunzione di antibiotici), che assumiamo essere in media di 10 giorni nel gruppo di controllo e di 2 giorni nel gruppo sperimentale. Supponendo una deviazione standard di 10, una potenza del 90% e un errore di tipo I del 5%, è necessario arruolare un minimo di 34 pazienti per gruppo (quindi un totale di 68 pazienti) per dimostrare una riduzione da 10 a 2 giorni nella durata dell'assunzione di antibiotici. A ciò si aggiunge circa il 10% dei casi persi al follow-up, per un campione finale di 76 pazienti.

L'analisi statistica sarà condotta secondo l'approccio "intention-to-treat". In caso di contaminazione tra i due gruppi di trattamento (cosa ritenuta improbabile in questo caso), verrà effettuata anche un'analisi per protocollo e le conclusioni dello studio terranno conto dei risultati di entrambi. I dati numerici saranno riassunti come media e deviazione standard, mentre i dati categorici come frequenza assoluta e relativa. I due gruppi verranno confrontati con il test t di Student (dati numerici) e con il test del Chi-Quadro o test di Fisher (dati categoriali). Gli effetti saranno espressi come differenza media o rischio relativo, accompagnati da un intervallo di confidenza al 95%. Tutti i test saranno a due code e un valore p inferiore a 0,05 sarà considerato significativo. L'analisi statistica sarà effettuata con il software R versione 4.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

ASPETTI ETICI Lo studio sarà condotto in conformità con le raccomandazioni adottate dalla 18a Assemblea Medica Mondiale, Helsinki 1964, le linee guida di pratica clinica e le normative vigenti. Saranno inclusi nello studio i pazienti che avranno fornito il consenso informato scritto. Per i pazienti per i quali non si ritenesse possibile informarli e ottenere il loro consenso al trattamento dei dati personali, chiederemo l'approvazione del Comitato Etico per inserire i loro dati clinici anonimi nel database, seguendo il Codice di condotta per la ricerca scientifica approvato dal Garante italiano per la protezione dei dati.

GESTIONE DEI DATI E CONSERVAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE

I risultati ottenuti dallo studio saranno gestiti in collaborazione dai Ricercatori Principali. Alla conclusione dello studio, tutti i dati, le procedure e le conclusioni saranno riepilogati in un rapporto scritto.

I dati verranno trattati nel rispetto delle norme giuridiche in materia di protezione dei dati personali, tra cui il Regolamento (UE) 2016/679, noto come GDPR (General Data Protection Regolamento), Decreto Legislativo 30 giugno 2003, n. 196 (Codice in materia di protezione dei dati personali) come modificato dal decreto legislativo 10 agosto 2018, n. 101, e delle Linee Guida per il trattamento dei dati personali nell'ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali delineate nella Deliberazione del Garante Privacy n. 52 del 24 luglio 2008 - Gazzetta Ufficiale n. 190 del 14 agosto 2008.

I predetti dati saranno raccolti, gestiti e conservati, sia in formato cartaceo che elettronico, dal Centro di Sperimentazione. Per garantire la riservatezza dei dati raccolti, ad ogni paziente verrà assegnato un codice identificativo. Il codice sarà gestito in modo da consentire l'identificazione del paziente solo da parte del medico curante e del Direttore del centro di ricerca.

CRITERI DI PUBBLICAZIONE Tutti i ricercatori coinvolti si impegnano a condividere lo stato di avanzamento del progetto e la proprietà dei dati ottenuti per future pubblicazioni scientifiche. Inoltre, i risultati dello studio clinico verranno pubblicati (sotto forma di poster, articoli integrali, ecc.) non appena l'analisi dei dati sarà completata.

FINANZIAMENTI

Questo lavoro è sostenuto dal finanziamento INF-ACT PNRR PE13 "Malattie infettive emergenti" BIBLIOGRAFIA

1. Metlay, JP; Waterer, GW; Lungo, AC; Anzueto, A.; Brozek, J.; Crothers, K.; Whitney, C.G. Diagnosi e trattamento degli adulti con polmonite acquisita in comunità. Una linea guida ufficiale per la pratica clinica dell’American Thoracic Society e della Infectious Diseases Society of America. Sono. J. Respirazione. Critico. Cura Med. 2019, 200, e45-e67
2. Sorveglianza della resistenza antimicrobica in Europa, dati 2021 2023
3. Rapporto AR 2021 Istituto Superiore di Sanità (ISS)
4. Dangerfield B, Chung A, Webb B, Siviglia MT. Valore predittivo del test PCR su tampone nasale per Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) per la polmonite da MRSA. Agenti antimicrobici Chemother.2014;58(2):859-64. doi: 10.1128/AAC.01805-13. Epub 2013, 25 novembre. PMID: 24277023; ID PMC:PMC3910879.
5. Parente DM, Cunha CB, Mylonakis E, Timbrook TT. L'utilità clinica dello screening nasale dello Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) per escludere la polmonite da MRSA: una meta-analisi diagnostica con implicazioni sulla gestione antimicrobica. Clin Infect Dis 2018;67:1-7
6. Mergenhagen KA, Starr KE, Wattengel BA, Lesse AJ, Sumon Z, Sellick JA. Determinazione dell'utilità dello screening delle narici dello Staphylococcus aureus resistente alla meticillina nella gestione antimicrobica. Clin Infect Dis.2020 22 agosto;71(5):1142-1148. doi: 10.1093/cid/ciz974. PMID: 31573026
7. Dadgostar, P. Resistenza antimicrobica: implicazioni e costi. Infettare. Farmaco. Resistere. 2019, 12, 3903-3910
8. Meng L, Pourali S, Hitchcock MM, Ha DR, Mui E, Alegria W, Fox E, Diep C, Swayngim R, Chang A, Banaei N, Deresinski S, Holubar M. Modelli di interruzione ed eliminazione dei costi di una meticillina guidata dal farmacista -Protocollo di test della reazione a catena della polimerasi nasale resistente allo Staphylococcus aureus per la de-escalation della vancomicina empirica per sospetta polmonite. Apri il forum Infect Dis. 2021 Mar4;8(4):ofab099. doi: 10.1093/ofid/ofab099. PMID: 34386545; ID PMC: PMC8355456.