肺炎の場合の黄色ブドウ球菌鼻孔スクリーニングに基づく抗MRSA療法の急速な段階的緩和 (SNAP)

導入

現在の IDSA/ATS ガイドラインに基づいて、リネゾリドやバンコマイシンなどの抗菌薬は、市中肺炎 (CAP)、特に院内肺炎 (HAP) や人工呼吸器関連肺炎 (VAP) の経験的治療として入院患者に一般的に使用されています。特定の危険因子（例: 最近の入院、非経口抗生物質への曝露、および/または培養データ取得時のこれらの微生物の以前の分離、特に気道からの分離）1。

欧州抗生物質耐性監視システム (EARSS) の 2023 年の年次報告書によると、欧州全域で MRSA の蔓延率が高く2、しかしながら、風土病の蔓延率が高い国であっても、MRSA の存在はここ数年安定しています。 国家抗生物質耐性監視システムAR-ISSによると、イタリアでは2021年にMRSA分離菌の割合が国内で減少（29.9％）したが、プーリア州では33.6％となった。ヨーロッパよりも高い割合3.

肺炎患者の場合、MRSA の鼻からの PCR 検査は高い陰性的中率 (NPV) 4 を示し、陰性結果は抗生物質の不適切な経験的使用を回避し、抗生物質の段階的漸減を誘導するために使用できるという重要な意味を持っています。 -MRSA療法5． 肺炎の診断ツールとしての MRSA 鼻腔スワブの使用の臨床的妥当性を裏付けるデータは強力であり、この点に関して IDSA/ATS ガイドラインで述べられ、多数の遡及研究によって裏付けられているように、抗 MRSA 治療は以下の場合に回避できる。結果が陰性の場合、特に重度ではない CAP の場合、抗 MRSA 薬の誤用を防止します6。

これらの薬剤の長期にわたる無差別な使用により、バンコマイシン中間型黄色ブドウ球菌（VISA）、異種VISA（hVISA）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA）などの黄色ブドウ球菌耐性株の選択が大幅に進んでいます。 さらに、抗MRSA薬の経験的使用によって生じる有害事象のリスクが高いことにも注意すべきである。これには、とりわけ、バンコマイシンによる腎毒性および聴器毒性、リネゾリドによる骨髄抑制および末梢神経障害が含まれるが、生存率や生存率の向上は見られない。入院期間が長くなる7．

さらに、このような薬剤の体系的な使用は病院の費用の増加につながりますが、そこでは MRSA の PCR アッセイが関連する役割を果たします。 2021年にスタンフォード大学が実施した研究によると、24時間以内の抗生物質の段階的緩和を可能にし、その使用により患者1人当たりバンコマイシンのコストが40.33ドル削減されたという事実がある。

これらの仮定に基づいて、肺炎の診断にMRSA用の鼻腔スワブを使用すると、医療費に大きな影響を与える高価な薬剤の使用を回避できると同時に、医原性毒性のリスク、入院日数、VAPでの換気期間も短縮されることは明らかです。 。

目的 私たちの研究の目的は、診断ツールとして MRSA に対する鼻腔スワブの使用を実施し、肺炎の入院患者集団における経験的な抗 MRSA 治療の期間を短縮することです。 研究の主な評価項目は抗菌薬治療日数の短縮であり、副次評価項目は院内死亡率、入院期間、人工呼吸器（VAP）の日数の推定となる。 さらに、実証的な抗MRSA抗生物質療法の投与に関連する有害事象の発生率を測定します。

研究対象者 性別や国籍に関わらず、48時間以内に抗MRSA薬による治療を受けている肺炎を患っている18歳以上のすべての被験者を登録。 インフォームド・コンセントが署名され、対象基準が満たされている場合、これらは研究に含まれます。

含める基準は次のとおりです。

• 対象者は18歳以上。
• 患者はバーリアジエンダ・コンソルツィアーレ総合病院に入院。
• CAP/HAP/VAP の臨床診断;
• 経験に基づいて抗MRSA抗生物質療法を確立するという処方医師のコミットメント
• 実証的抗MRSA療法の開始から48時間以内の登録。

一方、除外基準は次のとおりです。

• 発熱性好中球減少症または重度の免疫不全。
• 慢性気道感染症（嚢胞性線維症など）。
• MRSAによる肺外感染の疑い
• 患者または法的保護者による拒否。
• 鼻腔スワブの結果に基づいて、患者を担当する医師が抗生物質の段階的縮小を行うことを拒否した場合。
• 実証的抗MRSA療法の開始から48時間後の登録。

手順 これは、Azienda Consorziale Policlinico di Bari で実施される前向き無作為化単一施設対照研究です。 最小サンプルサイズは、標準偏差 10、検出力 90%、およびタイプ I エラー 5% を仮定して計算された、グループあたり 38 人の患者、合計 76 人の被験者です。

この研究には 2 つの段階が含まれます。第 1 段階ではインフォームドコンセント、既往歴および個人データの収集を伴う被験者の登録段階、その後の抗 MRSA 実証療法の開始から 48 時間以内のランダム化段階とその後の実行です。 、実験患者グループにおけるMRSA用の鼻腔スワブの写真。 第 2 ステップでは、研究助手は綿棒の結果が陰性の場合には経験的治療を中止して被験者の追跡調査を継続します。

これらのステップの実施は、各ユニットで予期されたタスクの実行によって保証されます。 各診療科は次のことを行います。

• 患者を登録し、ベースラインで人口統計、臨床、生化学データを収集するとともに、追跡調査期間全体にわたってガイドラインと科学的証拠に従って患者を管理することを保証します。
• 実験グループの患者に対して MRSA の鼻腔スワブ検査を実施し、鼻腔スワブの結果が陰性の場合は経験的な抗 MRSA 療法を中止します。
• 両群について、フォローアップ来院は、登録来院（０日目）に対して２日目、５日目、７日目、１４日目、および２８日目となる。 対照訪問では、肺炎の臨床経過と臨床検査に関するデータが収集されます。 退院後の訪問は電話でも可能です。
• 結果は 28 日目までに評価されます。主要な結果の尺度は、抗生物質の摂取期間 (日数) です。 二次アウトカムの尺度には、院内死亡率、人工呼吸器（VAP）の入院期間と日数、および治療の実施に関連する有害事象の発生率が含まれます。

スケジュール 研究プロジェクトの期間は、バーリ大学の倫理委員会の承認後、12 か月となります。

統計分析 サンプルサイズは主な結果の尺度（抗生物質の摂取期間）に基づいて推定され、対照群では平均 10 日、実験群では平均 2 日であると想定されます。 標準偏差が 10、検出力が 90%、タイプ I 過誤が 5% であると仮定すると、10 からの減少を実証するには、1 グループあたり最低 34 人の患者 (つまり、合計 68 人の患者) を登録する必要があります。抗生物質の摂取期間は2日間です。 これに、追跡調査ができなくなった症例の推定 10% が追加され、最終的なサンプルサイズは 76 人の患者になります。

統計分析は治療意図に基づいたアプローチに従って行われます。 2 つの治療グループ間で汚染が発生した場合 (この場合は可能性は低いと考えられます)、プロトコルごとの分析も実行され、研究の結論には両方の結果が考慮されます。 数値データは平均と標準偏差として要約され、カテゴリデータは絶対頻度と相対頻度として要約されます。 2 つのグループは、スチューデントの t 検定 (数値データ) およびカイ二乗検定またはフィッシャーの検定 (カテゴリ データ) で比較されます。 効果は、95% 信頼区間を伴う平均差または相対リスクとして表されます。 すべての検定は両側検定であり、0.05 未満の p 値は有意とみなされます。 統計分析は、R ソフトウェア バージョン 4.3 (R Foundation for Statistical Computing、ウィーン、オーストリア) を使用して実行されます。

倫理的側面 この研究は、1964 年のヘルシンキで開催された第 18 回世界医学総会で採択された勧告、臨床診療ガイドライン、および現在の規制に従って実施されます。 書面によるインフォームドコンセントを提供した患者は研究に含まれる。 個人データの取り扱いについて本人に通知し同意を得ることが不可能と判断される患者については、承認された科学研究の行動規範に従い、匿名の臨床データをデータベースに含めることについて倫理委員会の承認を求めます。イタリアのデータ保護当局による。

データ管理と文書の保管

研究から得られた結果は、主任研究者によって共同して管理されます。 研究の終了時には、すべてのデータ、手順、結論が書面によるレポートにまとめられます。

データは、GDPR (一般データ保護規則) として知られる規則 (EU) 2016/679、2003 年 6 月 30 日の政令、第 2 号を含む、個人データの保護に関連する法的規範に従って処理されます。 2018 年 8 月 10 日の立法令により改正された第 196 条 (個人データ保護法)、第 1 号。 101、および当局のプライバシー審議第 101 号に概説されている医薬品の臨床試験に関連した個人データの処理に関するガイドライン。 2008 年 7 月 24 日の官報第 52 号 2008 年 8 月 14 日の第 190 号。

前述のデータは、紙および電子形式の両方で実験センターによって収集、管理、保管されます。 収集されたデータの機密性を確保するために、各患者には識別コードが割り当てられます。 コードは主治医と研究センター長のみが患者を特定できるように管理される。

出版基準 関係するすべての研究者は、将来の科学出版のためにプロジェクトの進捗状況と取得したデータの所有権を共有することに尽力します。 さらに、臨床研究の結果は、データ解析が完了次第、（ポスターや論文全文などの形で）公表される予定です。

資金提供

この研究は、INF-ACT PNRR PE13「新興感染症」からの資金提供によって支援されています。

1. メトレー、日本。ウォーターラー、GW;ロング、A.C.アンズエト、A.ブロゼック、J.クローザーズ、K.ホイットニー、CG成人市中肺炎の診断と治療。 米国胸部学会および米国感染症学会の公式臨床診療ガイドライン。 午前。 Ｊ．レスピア． クリティカル。 ケアメッド。 2019、200、e45-e67
2. 欧州における抗菌薬耐性調査 2021 年データ 2023 年
3. ARポルト 2021 Istituto Superiore di Sanità (ISS)
4. デンジャーフィールド B、チョン A、ウェッブ B、セビリア MT. MRSA 肺炎に対するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) 鼻腔スワブ PCR アッセイの予測値。 抗微生物剤ケマザー.2014;58(2):859-64。 土井: 10.1128/AAC.01805-13。 Epub 2013 11 25。 PMID: 24277023; PMCID:PMC3910879。
5. パレンテDM、クーニャCB、ミロナキスE、ティンブルックTT。 MRSA肺炎を除外するためのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）鼻スクリーニングの臨床的有用性：抗菌薬管理との関連性を伴う診断メタアナリシス。 Clin Infect Dis 2018;67:1-7
6. メルゲンハーゲン KA、スター KE、ワッテンゲル BA、レッセ AJ、サモン Z、セリック JA。 抗菌管理におけるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のナレススクリーニングの有用性の決定。 Clin Infect Dis.2020 8 22;71(5):1142-1148。 土井：10.1093/cid/ciz974。 PMID: 31573026
7. Dadgostar、P. 抗菌耐性: 影響とコスト。 感染する。 薬。 抵抗する。 2019年12月, 3903-3910
8. Meng L、Pourali S、Hitchcock MM、Ha DR、Mui E、Alegria W、Fox E、Diep C、Swayngim R、Chang A、Banaei N、Deresinski S、Holubar M. 薬剤師主導のメチシリンの中止パターンとコスト回避-肺炎の疑いに対するエンピリックバンコマイシンの段階的緩和のための耐性黄色ブドウ球菌鼻ポリメラーゼ連鎖反応試験プロトコル。 オープンフォーラム感染ディス。 2021 3 4;8(4):ofab099。 土井：10.1093/ofid/ofab099。 PMID: 34386545; PMCID: PMC8355456。