Schnelle Deeskalation der Anti-MRSA-Therapie unter Anleitung des S. Aureus Nares-Screenings bei Lungenentzündung (SNAP)

EINFÜHRUNG

Auf der Grundlage der aktuellen IDSA/ATS-Richtlinien werden antimikrobielle Wirkstoffe wie Linezolid und Vancomycin häufig bei Krankenhauspatienten als empirische Behandlung bei ambulant erworbenen Pneumonien (CAPs), insbesondere bei im Krankenhaus erworbenen Pneumonien (HAPs) und beatmungsassoziierten Pneumonien (VAPs), eingesetzt. was den empirischen Einsatz solcher Anti-MRSA-Wirkstoffe bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren (z. B. kürzlicher Krankenhausaufenthalt, Exposition gegenüber parenteralen Antibiotika und/oder frühere Isolierung dieser Organismen, insbesondere aus dem Atemtrakt) während der Erhebung von Kulturdaten1.

Laut dem Jahresbericht 2023 des Europäischen Systems zur Überwachung von Antibiotikaresistenzen (EARSS) gibt es in ganz Europa eine hohe Prävalenz von MRSA2, doch selbst in Ländern mit hoher Endemierate ist das Vorkommen von MRSA in den letzten Jahren stabil geblieben. In Italien war nach Angaben des Nationalen Antibiotikaresistenz-Überwachungssystems AR-ISS im Jahr 2021 der Anteil der MRSA-Isolate im Blut auf dem Staatsgebiet rückläufig (29,9 %), in der Region Apulien hingegen lag er bei 33,6 % prozentual höher als in Europa3.

Bei Patienten mit Lungenentzündung hat der nasale PCR-Test für MRSA einen hohen negativen Vorhersagewert (NPV)4, mit der entscheidenden Implikation, dass ein negatives Ergebnis als Leitfaden für die Deeskalation des Antibiotikums verwendet werden kann, um eine unsachgemäße empirische Verwendung des Antibiotikums zu vermeiden -MRSA-Therapie5. Die Daten, die die klinische Validität der Verwendung des Nasenabstrichs bei MRSA als Diagnoseinstrument für Lungenentzündung belegen, sind belastbar. In dieser Hinsicht kann eine Anti-MRSA-Behandlung vermieden werden, wie in den IDSA/ATS-Richtlinien dargelegt und durch zahlreiche retrospektive Studien gestützt wird bei negativem Ergebnis, insbesondere bei nicht schwerer CAP, und verhindert so den Missbrauch von Anti-MRSA-Medikamenten6.

Der wahllose Einsatz dieser Medikamente hat im Laufe der Zeit erheblich zur Selektion resistenter Stämme von S. aureus geführt, wie z. B. Vancomycin-intermediärer Staphylococcus aureus (VISA), heterogener VISA (hVISA) und Vancomycin-resistenter Staphylococcus aureus (VRSA). Darüber hinaus ist auch das hohe Risiko unerwünschter Ereignisse zu beachten, das durch den empirischen Einsatz von Anti-MRSA-Medikamenten entsteht, darunter unter anderem Nephrotoxizität und Ototoxizität bei Vancomycin sowie Knochenmarkssuppression und periphere Neuropathie bei Linezolid, ohne dass sich die Überlebensrate verbessert mit längeren Krankenhausaufenthalten7.

Darüber hinaus ist der systematische Einsatz solcher Medikamente mit einem Anstieg der Krankenhauskosten verbunden, wobei dem PCR-Test auf MRSA eine relevante Rolle zukommt. Laut einer im Jahr 2021 von der Stanford University durchgeführten Studie8, die eine Deeskalation des Antibiotikums innerhalb von 24 Stunden ermöglichte, führte der Einsatz von Fakten zu einer Kosteneinsparung von Vancomycin von 40,33 US-Dollar pro Patient.

Unter diesen Annahmen ist es klar, dass durch die Verwendung des Nasenabstrichs für MRSA in der Lungenentzündungsdiagnose der Einsatz teurer Medikamente vermieden wird, die einen großen Einfluss auf die Gesundheitskosten haben, und gleichzeitig das Risiko einer iatrogenen Toxizität, Krankenhausaufenthaltstage und die Beatmungsdauer in VAPs reduziert werden .

ZIELE Ziel unserer Studie ist es, den Einsatz des Nasentupfers bei MRSA als diagnostisches Instrument zu implementieren und die Dauer der empirischen Anti-MRSA-Behandlung bei hospitalisierten Patienten mit Lungenentzündung zu verkürzen. Der Hauptendpunkt der Studie wird die Verkürzung der Tage der antimikrobiellen Therapie sein, während sekundäre Endpunkte die Schätzung der intrahospitalen Mortalität, der Aufenthaltsdauer und der Tage der mechanischen Beatmung (in VAPs) sein werden. Darüber hinaus werden wir die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung einer empirischen Anti-MRSA-Antibiotikatherapie messen.

BEVÖLKERUNG DER STUDIE Einschreibung aller Probanden mit Lungenentzündung, die innerhalb von 48 Stunden mit Anti-MRSA-Medikamenten behandelt wurden, im Alter von 18 Jahren oder älter, unabhängig von Geschlecht und Nationalität. Sie werden in die Studie aufgenommen, sofern eine Einverständniserklärung unterzeichnet wird und die Einschlusskriterien erfüllt sind.

Die Einschlusskriterien sind:

• Probanden ab 18 Jahren.
• Patienten im Krankenhaus der Azienda Consorziale Policlinico di Bari;
• Klinische Diagnose von CAP/HAP/VAP;
• Verpflichtung des verschreibenden Arztes, eine anti-MRSA-Antibiotikatherapie empirisch festzulegen
• Einschreibung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der empirischen Anti-MRSA-Therapie.

Die Ausschlusskriterien sind:

• Fieberneutropenie oder schwere Immunschwäche;
• Chronische Atemwegsinfektion (z. B. Mukoviszidose);
• Verdacht auf extrapulmonale Infektion durch MRSA
• Ablehnung durch den Patienten oder Erziehungsberechtigten;
• Weigerung des behandelnden Arztes, aufgrund des Ergebnisses des Nasenabstrichs eine antibiotische Deeskalation durchzuführen;
• Einschreibung 48 Stunden nach Beginn der empirischen Anti-MRSA-Therapie.

VERFAHREN Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, monozentrische, kontrollierte Studie, die in der Azienda Consorziale Policlinico di Bari durchgeführt wurde. Die Mindeststichprobengröße beträgt 38 Patienten pro Gruppe, also insgesamt 76 Probanden, berechnet unter der Annahme einer Standardabweichung von 10, einer Trennschärfe von 90 % und einem Typ-I-Fehler von 5 %.

Die Studie umfasst zwei Phasen: eine erste Phase der Rekrutierung der Probanden mit der Erhebung der Einwilligung nach Aufklärung, der anamnestischen und persönlichen Daten, eine Phase der Randomisierung mit anschließender Durchführung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der empirischen Anti-MRSA-Therapie , des Nasenabstrichs für MRSA in der experimentellen Patientengruppe. In einem zweiten Schritt werden die wissenschaftlichen Mitarbeiter die Nachbeobachtung des Probanden fortsetzen und die empirische Behandlung im Falle eines negativen Ergebnisses des Abstrichs einstellen.

Die Umsetzung dieser Schritte wird durch die Erfüllung der für jede Einheit vorgesehenen Aufgaben sichergestellt. Jede klinische Einheit wird:

• Rekrutieren Sie Patienten und sammeln Sie zu Studienbeginn demografische, klinische und biochemische Daten und stellen Sie sicher, dass sie während der gesamten Nachbeobachtungszeit gemäß Richtlinien und wissenschaftlichen Erkenntnissen behandelt werden.
• Führen Sie bei Patienten in der Versuchsgruppe einen Nasenabstrich auf MRSA durch und brechen Sie die empirische Anti-MRSA-Therapie ab, wenn das Ergebnis des Nasenabstrichs negativ ist.
• Für beide Arme finden Nachuntersuchungen am 2., 5., 7., 14. und 28. Tag im Vergleich zum Einschreibungsbesuch (Tag 0) statt. Bei den Kontrollbesuchen werden Daten zum klinischen Verlauf der Lungenentzündung und zu Labortests erhoben. Nach der Entlassung kann der Besuch auch telefonisch erfolgen.
• Die Ergebnisse werden bis zum 28. Tag bewertet: Das primäre Ergebnismaß wird die Dauer (in Tagen) der Antibiotikaeinnahme sein. Zu den sekundären Zielgrößen gehören die Krankenhaussterblichkeit, die Aufenthaltsdauer und Tage der mechanischen Beatmung (in VAP) sowie die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung der Therapie.

ZEITPLAN Das Forschungsprojekt wird nach Genehmigung durch die Ethikkommission der Universität BarI eine Laufzeit von 12 Monaten haben.

STATISTISCHE ANALYSE Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage des Hauptergebnismaßes (Dauer der Antibiotikaeinnahme) geschätzt, von dem wir annehmen, dass es in der Kontrollgruppe durchschnittlich 10 Tage und in der Versuchsgruppe durchschnittlich 2 Tage beträgt. Unter der Annahme einer Standardabweichung von 10, einer Potenz von 90 % und eines Typ-I-Fehlers von 5 % müssen mindestens 34 Patienten pro Gruppe (also insgesamt 68 Patienten) aufgenommen werden, um eine Reduzierung von 10 nachzuweisen bis zu 2 Tage in der Dauer der Antibiotikaeinnahme. Hinzu kommen schätzungsweise 10 % der Fälle, die für die Nachuntersuchung verloren gingen, was zu einer endgültigen Stichprobengröße von 76 Patienten führt.

Die statistische Analyse erfolgt nach dem Intention-to-Treat-Ansatz. Im Falle einer Kontamination zwischen den beiden Behandlungsgruppen (was in diesem Fall als unwahrscheinlich gilt) wird auch eine Analyse gemäß Protokoll durchgeführt und die Schlussfolgerungen der Studie werden die Ergebnisse beider berücksichtigen. Numerische Daten werden als Mittelwert und Standardabweichung zusammengefasst, während kategoriale Daten als absolute und relative Häufigkeit zusammengefasst werden. Die beiden Gruppen werden mit dem Student-t-Test (numerische Daten) und mit dem Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test (kategoriale Daten) verglichen. Die Auswirkungen werden als mittlere Differenz oder relatives Risiko ausgedrückt, begleitet von einem 95 %-Konfidenzintervall. Alle Tests sind zweiseitig und ein p-Wert unter 0,05 wird als signifikant angesehen. Die statistische Analyse wird mit der R-Software Version 4.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt.

ETHISCHE ASPEKTE Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der 18. Weltärzteversammlung, Helsinki 1964, den Richtlinien für die klinische Praxis und den geltenden Vorschriften durchgeführt. Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben, werden in die Studie einbezogen. Für Patienten, bei denen es als nicht möglich erachtet wird, sie zu informieren und ihre Zustimmung zur Verarbeitung personenbezogener Daten einzuholen, werden wir die Genehmigung der Ethikkommission einholen, ihre anonymen klinischen Daten in die Datenbank aufzunehmen, gemäß dem genehmigten Verhaltenskodex für wissenschaftliche Forschung von der italienischen Datenschutzbehörde.

DATENVERWALTUNG UND DOKUMENTATIONSSPEICHERUNG

Die aus der Studie gewonnenen Ergebnisse werden von den Hauptforschern gemeinsam verwaltet. Am Ende der Studie werden alle Daten, Verfahren und Schlussfolgerungen in einem schriftlichen Bericht zusammengefasst.

Die Daten werden gemäß den gesetzlichen Bestimmungen zum Schutz personenbezogener Daten verarbeitet, einschließlich der Verordnung (EU) 2016/679, bekannt als DSGVO (Allgemeine Datenschutzverordnung), Gesetzesdekret vom 30. Juni 2003, Nr. 196 (Gesetz zum Schutz personenbezogener Daten), geändert durch das Gesetzesdekret vom 10. August 2018, Nr. 101 und Richtlinien für die Verarbeitung personenbezogener Daten im Zusammenhang mit klinischen Arzneimittelversuchen, die in der Datenschutzrichtlinie Nr. 101 der Behörde dargelegt sind. 52 vom 24. Juli 2008 – Amtsblatt Nr. 190 vom 14. August 2008.

Die oben genannten Daten werden vom Experimentierzentrum sowohl in Papierform als auch in elektronischer Form erfasst, verwaltet und gespeichert. Um die Vertraulichkeit der gesammelten Daten zu gewährleisten, wird jedem Patienten ein Identifikationscode zugewiesen. Der Code wird so verwaltet, dass die Patientenidentifizierung nur durch den behandelnden Arzt und den Direktor des Forschungszentrums möglich ist.

VERÖFFENTLICHUNGSKRITERIEN Alle beteiligten Forscher verpflichten sich, den Fortschritt des Projekts und das Eigentum an den gewonnenen Daten für zukünftige wissenschaftliche Veröffentlichungen zu teilen. Darüber hinaus werden die Ergebnisse der klinischen Studie veröffentlicht (in Form von Postern, ausführlichen Artikeln usw.), sobald die Datenanalyse abgeschlossen ist.

FINANZIERUNG

Diese Arbeit wird durch die Finanzierung von INF-ACT PNRR PE13 „Neu auftretende Infektionskrankheiten“ BIBLIOGRAPHY unterstützt

1. Metlay, J.P.; Waterer, G.W.; Long, A.C.; Anzueto, A.; Brozek, J.; Crothers, K.; Whitney, C.G. Diagnose und Behandlung von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie. Eine offizielle Richtlinie für die klinische Praxis der American Thoracic Society und der Infectious Diseases Society of America. Bin. J. Atmung. Krit. Pflege Med. 2019, 200, e45-e67
2. Überwachung antimikrobieller Resistenzen in Europa 2021, Daten 2023
3. Bericht AR 2021 Istituto Superiore di Sanità (ISS)
4. Dangerfield B, Chung A, Webb B, Seville MT. Vorhersagewert des Nasenabstrich-PCR-Tests für Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) bei MRSA-Pneumonie. Antimicrob Agents Chemother.2014;58(2):859-64. doi: 10.1128/AAC.01805-13. Epub 25. November 2013. PMID: 24277023; PMCID:PMC3910879.
5. Parente DM, Cunha CB, Mylonakis E, Timbrook TT. Der klinische Nutzen des Nasenscreenings auf Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) zum Ausschluss einer MRSA-Pneumonie: eine diagnostische Metaanalyse mit Auswirkungen auf die antimikrobielle Verwaltung. Clin Infect Dis 2018;67:1-7
6. Mergenhagen KA, Starr KE, Wattengel BA, Lesse AJ, Sumon Z, Sellick JA. Bestimmung des Nutzens des Nares-Screenings auf Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus für die antimikrobielle Verwaltung. Clin Infect Dis.2020 22. August;71(5):1142-1148. doi: 10.1093/cid/ciz974. PMID: 31573026
7. Dadgostar, P. Antibiotikaresistenz: Auswirkungen und Kosten. Infizieren. Arzneimittel. Widerstehen. 2019, 12, 3903-3910
8. Meng L, Pourali S, Hitchcock MM, Ha DR, Mui E, Alegria W, Fox E, Diep C, Swayngim R, Chang A, Banaei N, Deresinski S, Holubar M. Abbruchmuster und Kostenvermeidung eines apothekergesteuerten Methicillins -Testprotokoll für resistente Staphylococcus aureus-Nasenpolymerasekettenreaktionen zur Deeskalation von empirischem Vancomycin bei Verdacht auf Lungenentzündung. Öffnen Sie das Forum Infect Dis. 2021 Mär4;8(4):ofab099. doi: 10.1093/ofid/ofab099. PMID: 34386545; PMCID: PMC8355456.