Individuální rozdíly v akutní odpovědi na experimentální zánět: Změny mikrocirkulace a psychologické prediktory

Pozadí Akutní onemocnění se projevuje nejen fyziologickými reakcemi, jako je např. horečka, bolest a nevolnost, ale jsou často doprovázeny psychickými změnami a změnami chování, jako jsou poruchy spánku/bdění, únava, ztráta chuti k jídlu a deprese. Fyziologické a behaviorální reakce na zánětlivou aktivaci se mezi jednotlivci velmi liší. Znalosti o tom, co způsobuje tyto rozdíly, jsou řídké, ale věrohodným vysvětlením jsou variace v citlivosti na periferní zánět a zánětem vyvolané změny mozku. Protože je kůže snadno dostupná, poskytuje vhodné místo pro hodnocení mikrovaskulární reaktivity během zánětu. Nedávné technologické pokroky navíc poskytly jednoduché a neinvazivní metody pro hodnocení mikrovaskulární funkce kůže. Lidský kožní oběh by tedy mohl být použit jako náhradní marker systémové mikrovaskulární funkce při zánětu. V této studii používáme experimentálně indukovanou imunologickou aktivaci u zdravých lidí ke studiu kožních mikrocirkulačních změn a také behaviorálních prediktorů individuální citlivosti na akutní zánětlivý podnět.

Model experimentální endotoxémie k vyvolání akutního zánětu Model experimentální endotoxémie je dobře přijímaným a často používaným modelem pro studium neuropsychiatrických účinků prozánětlivých cytokinů jak u zvířat, tak u lidí. Model je založen na sterilní aktivaci imunitního systému, získané intravenózní injekcí endotoxinu, lipopolysacharidu (LPS), složky stěny gramnegativních bakterií, jako je E. coli. Injekce LPS ovlivní funkčnost cévního endotelu. Endoteliální buňky, které lemují vnitřní stěny krevních cév, jsou umístěny na rozhraní mezi cirkulující krví a okolní tkání a hrají klíčovou roli v reakci na patogeny. Endotel slouží různým funkcím nezbytným pro udržení orgánové homeostázy, včetně vazoregulace, selektivní vaskulární permeability a poskytování antikoagulačního povrchu. Během infekce jsou však normální fyziologické funkce endotelu narušeny, což přispívá k orgánovému selhání charakteristickému pro sepsi. Důležité je, že reakce na zánět během experimentální endotoxémie se u jednotlivců podstatně liší. To platí pro stupeň zvýšení zánětlivých cytokinů, neurální odpověď, stejně jako změny chování, které způsobují zánět. Je třeba poznamenat, že neuropsychiatrická odpověď na zánět není plně vysvětlena velikostí zánětlivé odpovědi, což naznačuje, že jsou zapojeny další faktory. Nedávný výzkum poukazuje na důležitost mechanismů shora dolů při modifikaci účinku zánětu na chování. Takové mechanismy mohou zahrnovat již existující emoční stav a přesvědčení o intenzitě, s jakou člověk onemocní po infekci. Identifikace prediktorů zvýšené behaviorální reakce na zánět by pomohla identifikovat markery neuropsychiatrické vulnerability spojené se zánětem, ale to bylo zřídka zkoumáno.

Obecný cíl Obecným cílem studie je zhodnotit mikrocirkulační změny v kůži obličeje, hrudníku, rukou a nohou pomocí různých optických zobrazovacích technik a identifikovat psychologické prediktory akutní behaviorální reakce na experimentálně vyvolaný zánět.

Primární výzkumné otázky

Hlavní výzkumné otázky jsou:

1. posoudit, jak akutní zánět ovlivňuje:

   • mikrocirkulace v kůži, jako je obličej, hrudník, paže, ruce a nohy, jak byla zkoumána různými neinvazivními optickými zobrazovacími technikami:
   • Změny teploty jádra
   • Změny teploty v obličeji
   • Změny ekvivalentů koncentrace červených krvinek a průtoku krve
   • Spektrální změny v kůži možná korelovaly s tekutinami a jinými proteiny ovlivněnými změnami mikrocirkulace

2. k posouzení, zda je silnější behaviorální reakce (tj. chorobné chování, negativní nálada, únava, úzkost, bolest) k experimentální endotoxémii předpovídá:

   • vyšší interoceptivní citlivost měřená sebehodnocením a objektivním úkolem (úkol diskriminace srdeční frekvence);
   • menší kognitivní odolnost (tj. sebeúčinnost, optimismus, vytrvalost, strategie zvládání, schopnost aktualizovat přesvědčení o faktech protichůdných důkazů);
   • horší výchozí emoční stav (tj. rysová úzkost, únava, vnímaný stres);
   • silnější zdravotní úzkost a znechucení;
   • Sociokulturní faktory, u kterých bylo zjištěno, že mají vztah k chorobnému chování, jako je stoické snášení bolesti a nepohodlí, rodinářství, individualismus a kolektivismus;
   • základní biologický pohybový vzorec (rychlost chůze, strnulost chůze a pokleslé držení těla);

Metody Principy výzkumu Hlavními výzkumnými pracovníky jsou Region Östergötland, Karolinska Institutet a Stockholm University, Švédsko. Sběr dat bude probíhat ve Výzkumném centru urgentní medicíny (EMRC). Zpracování dat bude probíhat v EMRC, Region Östergötland, Karolinska Institutet a Stockholm University.

Návrh studie Studie bude provedena ve Výzkumném centru urgentní medicíny v Univerzitní nemocnici v Linköpingu. Studie se bude řídit dvojitě zaslepeným zkříženým placebem kontrolovaným designem v rámci jednoho subjektu. Všem subjektům bude jednou intravenózně podáván LPS v dávce až 0,8 ng/kg tělesné hmotnosti a jednou intravenózně podáváno placebo, v náhodném pořadí as alespoň 4 týdny vymývací periody. Po příjezdu budou dobrovolníci umístěni na nemocniční lůžko v jednolůžkovém pokoji a katétr bude umístěn do předloktí nebo ruky, aby se zabránilo opakovanému zavedení jehly. Z bezpečnostních důvodů bude odebrán vzorek moči pro těhotenský test a screening léků. Účastníci poté vyplní základní dotazníky a bude jim odebrán základní vzorek krve. Po základním hodnocení dostanou dobrovolníci injekci LPS nebo placeba. Vitální funkce (puls, krevní tlak, saturace krve kyslíkem, frekvence dýchání) budou průběžně sledovány a zaznamenávány v 30minutových intervalech. Tělesná teplota bude monitorována a zaznamenávána každých 30 minut běžným bubínkovým teploměrem a také nepřetržitě pomocí biooptických zobrazovacích technik. Přibližně každou hodinu budou odebírány vzorky krve pro měření zánětlivé reakce (viz níže „hodnocení – zánětlivé markery ze vzorků krve“). Biooptické zobrazení bude provedeno jednou před injekcí a několikrát po injekci. Webové dotazníky budou pravidelně vyplňovány k měření nemoci a emocionální odezva bude účastníky vyplněna těsně po získání vzorků krve. Během studijního dne bude provedeno několik behaviorálních úkolů. Dobrovolníci budou propuštěni za 6-10 hodin nebo budou-li zdravotnickým personálem považováni za uzdravené, po injekci a po lékařském vyšetření.