Individuelle Unterschiede in der akuten Reaktion auf experimentelle Entzündungen: Mikrozirkulationsveränderungen und psychologische Prädiktoren

Hintergrund Akute Erkrankungen äußern sich nicht nur durch physiologische Reaktionen wie z.B. Fieber, Schmerzen und Übelkeit, gehen jedoch häufig mit psychischen und Verhaltensänderungen wie Schlaf-/Wachstörungen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Depressionen einher. Die physiologischen und Verhaltensreaktionen auf die Entzündungsaktivierung variieren stark zwischen den einzelnen Personen. Das Wissen darüber, was diese Unterschiede verursacht, ist spärlich, aber plausible Erklärungen sind Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber peripheren Entzündungen und entzündungsbedingten Veränderungen im Gehirn. Da die Haut leicht zugänglich ist, bietet sie eine geeignete Stelle zur Beurteilung der mikrovaskulären Reaktivität während einer Entzündung. Darüber hinaus haben die jüngsten technologischen Fortschritte einfache und nicht-invasive Methoden zur Beurteilung der mikrovaskulären Funktion der Haut bereitgestellt. Daher könnte die menschliche Hautzirkulation als Ersatzmarker für die systemische mikrovaskuläre Funktion bei Entzündungen verwendet werden. In der vorliegenden Studie nutzen wir die experimentell induzierte immunologische Aktivierung bei gesunden Menschen, um mikrozirkulatorische Hautveränderungen sowie Verhaltensprädiktoren für die individuelle Empfindlichkeit gegenüber einem akuten Entzündungsreiz zu untersuchen.

Das Modell der experimentellen Endotoxämie zur Auslösung einer akuten Entzündung Das Modell der experimentellen Endotoxämie ist ein anerkanntes und häufig verwendetes Modell zur Untersuchung der neuropsychiatrischen Wirkungen entzündungsfördernder Zytokine sowohl bei Tieren als auch beim Menschen. Das Modell basiert auf der sterilen Aktivierung des Immunsystems durch intravenöse Injektion eines Endotoxins, Lipopolysaccharid (LPS), einem Wandbestandteil gramnegativer Bakterien wie E. coli. Die Injektion von LPS beeinträchtigt die Funktionalität des Gefäßendothels. Endothelzellen, die die Innenwände von Blutgefäßen auskleiden, befinden sich an der Schnittstelle zwischen zirkulierendem Blut und umgebendem Gewebe und spielen eine entscheidende Rolle bei der Reaktion auf Krankheitserreger. Das Endothel erfüllt verschiedene Funktionen, die für die Aufrechterhaltung der Organhomöostase unerlässlich sind, einschließlich der Gefäßregulierung, der selektiven Gefäßpermeabilität und der Bereitstellung einer gerinnungshemmenden Oberfläche. Während einer Infektion werden jedoch die normalen physiologischen Funktionen des Endothels gestört, was zum für eine Sepsis charakteristischen Organversagen beiträgt. Wichtig ist, dass die Reaktion auf Entzündungen während einer experimentellen Endotoxämie von Person zu Person erheblich unterschiedlich ist. Dies gilt für den Grad des Anstiegs der entzündlichen Zytokine, die neuronale Reaktion sowie die Verhaltensänderungen, die eine Entzündung mit sich bringen. Es ist zu beachten, dass die neuropsychiatrische Reaktion auf eine Entzündung nicht vollständig durch das Ausmaß der Entzündungsreaktion erklärt werden kann, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren eine Rolle spielen. Neuere Forschungsergebnisse weisen auf die Bedeutung von Top-Down-Mechanismen für die Veränderung der Wirkung von Entzündungen auf das Verhalten hin. Zu diesen Mechanismen könnten ein bereits bestehender emotionaler Status und Überzeugungen darüber gehören, wie stark jemand nach einer Infektion erkranken wird. Die Identifizierung der Prädiktoren einer verstärkten Verhaltensreaktion auf Entzündungen würde dabei helfen, Marker für eine entzündungsbedingte neuropsychiatrische Anfälligkeit zu identifizieren, dies wurde jedoch bisher kaum untersucht.

Allgemeines Ziel Das allgemeine Ziel der Studie besteht darin, mikrozirkulatorische Veränderungen in der Haut von Gesicht, Brust, Händen und Füßen mithilfe verschiedener optischer Bildgebungstechniken zu beurteilen und psychologische Prädiktoren für die akute Verhaltensreaktion auf experimentell induzierte Entzündungen zu identifizieren.

Primäre Forschungsfragen

Die wichtigsten Forschungsfragen sind:

1. um zu beurteilen, wie sich eine akute Entzündung auf Folgendes auswirkt:

   • die Mikrozirkulation in der Haut wie Gesicht, Brust, Armen, Händen und Füßen, untersucht mit verschiedenen nicht-invasiven optischen Bildgebungstechniken:
   • Veränderungen der Kerntemperatur
   • Veränderungen der Gesichtstemperatur
   • Änderungen der Äquivalente der Konzentration roter Blutkörperchen und des Blutflusses
   • Spektrale Veränderungen in der Haut stehen möglicherweise im Zusammenhang mit Flüssigkeiten und anderen Proteinen, die von Veränderungen der Mikrozirkulation betroffen sind

2. um zu beurteilen, ob eine stärkere Verhaltensreaktion (d. h. Krankheitsverhalten, negative Stimmung, Müdigkeit, Angst, Schmerzen) bis hin zu experimenteller Endotoxämie wird vorhergesagt durch:

   • höhere interozeptive Sensibilität, gemessen anhand des Selbstberichts und einer objektiven Aufgabe (Herzfrequenzunterscheidungsaufgabe);
   • geringere kognitive Belastbarkeit (d. h. Selbstwirksamkeit, Optimismus, Ausdauer, Bewältigungsstrategien, Fähigkeit, Überzeugungen angesichts widersprüchlicher Beweise zu aktualisieren);
   • schlechterer emotionaler Ausgangsstatus (d. h. Angstzustände, Müdigkeit, wahrgenommener Stress);
   • stärkere gesundheitliche Angst- und Ekeltendenzen;
   • Soziokulturelle Faktoren, die nachweislich mit Krankheitsverhalten in Zusammenhang stehen, wie stoisches Aushalten von Schmerz und Unbehagen, Familismus, Individualismus und Kollektivismus;
   • grundlegendes biologisches Bewegungsmuster (Gehgeschwindigkeit, Gangsteifheit und zusammengesunkene Haltung);

Methoden Forschungsleiter Die Forschungsleiter sind die Region Östergötland, das Karolinska Institutet und die Universität Stockholm, Schweden. Die Datenerfassung wird im Emergency Medicine Research Center (EMRC) durchgeführt. Die Datenverarbeitung erfolgt beim EMRC, der Region Östergötland, dem Karolinska Institutet und der Universität Stockholm.

Studiendesign Die Studie wird am Emergency Medicine Research Center des Universitätsklinikums Linköping durchgeführt. Die Studie wird einem doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Design innerhalb des Probanden folgen. Alle Probanden erhalten einmalig eine intravenöse Verabreichung von LPS in einer Dosis von bis zu 0,8 ng/kg Körpergewicht und einmalig eine intravenöse Verabreichung von Placebo, in zufälliger Reihenfolge und mit einer Auswaschphase von mindestens 4 Wochen. Bei ihrer Ankunft werden die Freiwilligen auf einem Krankenhausbett in einem Einzelzimmer untergebracht und ein Katheter wird in den Unterarm oder die Hand eingeführt, um das Einführen mehrerer Nadeln zu vermeiden. Aus Sicherheitsgründen wird eine Urinprobe für Schwangerschaftstests und Drogentests entnommen. Anschließend füllen die Teilnehmer die Basisfragebögen aus und die Basisblutprobe wird entnommen. Nach den Basisuntersuchungen erhalten die Freiwilligen die LPS- oder Placebo-Injektion. Vitalfunktionen (Puls, Blutdruck, Blutsauerstoffsättigung, Atemfrequenz) werden kontinuierlich überwacht und in 30-Minuten-Intervallen aufgezeichnet. Die Körpertemperatur wird alle 30 Minuten mit einem normalen Trommelfellthermometer sowie kontinuierlich mithilfe biooptischer Bildgebungstechniken überwacht und aufgezeichnet. Etwa stündlich werden Blutproben entnommen, um die Entzündungsreaktion zu messen (siehe „Beurteilungen – Entzündungsmarker aus Blutproben“ unten). Die biooptische Bildgebung wird einmal vor der Injektion und mehrmals nach der Injektion durchgeführt. Webbasierte Fragebögen werden regelmäßig ausgefüllt, um die Krankheit zu messen, und die emotionale Reaktion wird von den Teilnehmern unmittelbar nach der Entnahme von Blutproben ausgefüllt. Während des Studientages werden mehrere Verhaltensaufgaben durchgeführt. Freiwillige werden 6–10 Stunden nach der Injektion oder nach einer ärztlichen Untersuchung entlassen, wenn das medizinische Personal sie als genesen betrachtet.