Differenze individuali nella risposta acuta all'infiammazione sperimentale: cambiamenti microcircolatori e predittori psicologici

Background La malattia acuta si manifesta non solo attraverso risposte fisiologiche come ad es. febbre, dolore e nausea, ma è spesso accompagnato da cambiamenti psicologici e comportamentali come disturbi del sonno/veglia, affaticamento, perdita di appetito e depressione. Le risposte fisiologiche e comportamentali all’attivazione infiammatoria variano notevolmente da individuo a individuo. La conoscenza su ciò che causa queste differenze è scarsa, ma le spiegazioni plausibili sono le variazioni nella sensibilità all’infiammazione periferica e i cambiamenti cerebrali indotti dall’infiammazione. Poiché la pelle è facilmente accessibile, costituisce un sito appropriato per valutare la reattività microvascolare durante l'infiammazione. Inoltre, i recenti progressi tecnologici hanno fornito metodi semplici e non invasivi per valutare la funzione microvascolare della pelle. Pertanto, la circolazione cutanea umana potrebbe essere utilizzata come indicatore surrogato della funzione microvascolare sistemica nell’infiammazione. Nel presente studio, utilizziamo l’attivazione immunologica indotta sperimentalmente in esseri umani sani per studiare i cambiamenti microcircolatori della pelle e i predittori comportamentali della sensibilità individuale a uno stimolo infiammatorio acuto.

Il modello di endotossiemia sperimentale per indurre infiammazione acuta Il modello di endotossiemia sperimentale è un modello ben accettato e frequentemente utilizzato per studiare gli effetti neuropsichiatrici delle citochine proinfiammatorie, sia negli animali che nell'uomo. Il modello si basa sull'attivazione sterile del sistema immunitario, ottenuta mediante iniezione endovenosa di un'endotossina, il lipopolisaccaride (LPS), un componente della parete dei batteri gram-negativi come l'E. coli. L'iniezione di LPS influenzerà la funzionalità dell'endotelio vascolare. Posizionate all’interfaccia tra il sangue circolante e il tessuto circostante, le cellule endoteliali, che rivestono le pareti interne dei vasi sanguigni, svolgono un ruolo cruciale nella risposta agli agenti patogeni. L'endotelio svolge varie funzioni essenziali per il mantenimento dell'omeostasi degli organi, tra cui la vasoregolazione, la permeabilità vascolare selettiva e la fornitura di una superficie anticoagulante. Tuttavia, durante l’infezione, le normali funzioni fisiologiche dell’endotelio vengono interrotte, contribuendo all’insufficienza d’organo caratteristica della sepsi. È importante sottolineare che la risposta all’infiammazione durante l’endotossemia sperimentale differisce sostanzialmente da individuo a individuo. Ciò vale per il grado di aumento delle citochine infiammatorie, per la risposta neurale e per i cambiamenti comportamentali che comportano l’infiammazione. Va notato che la risposta neuropsichiatrica all’infiammazione non è spiegata completamente dall’entità della risposta infiammatoria, indicando che sono coinvolti altri fattori. Ricerche recenti sottolineano l’importanza dei meccanismi top-down nel modificare l’effetto dell’infiammazione sul comportamento. Tali meccanismi potrebbero includere stati emotivi preesistenti e convinzioni sull’intensità di cui ci si ammalerà dopo un’infezione. Identificare i predittori di un’accresciuta risposta comportamentale all’infiammazione aiuterebbe a identificare i marcatori della vulnerabilità neuropsichiatrica associata all’infiammazione, ma questo è stato raramente studiato.

Scopo generale Lo scopo generale dello studio è valutare i cambiamenti microcircolatori nella pelle del viso, del torace, delle mani e dei piedi utilizzando diverse tecniche di imaging ottico e identificare i predittori psicologici nella risposta comportamentale acuta all'infiammazione indotta sperimentalmente.

Domande di ricerca primarie

Le principali domande di ricerca sono:

1. per valutare come l’infiammazione acuta influisce:

   • la microcircolazione della pelle come viso, torace, braccia, mani e piedi studiata con diverse tecniche di imaging ottico non invasivo:
   • Cambiamenti della temperatura interna
   • Cambiamenti della temperatura del viso
   • Cambiamenti negli equivalenti della concentrazione dei globuli rossi e del flusso sanguigno
   • I cambiamenti spettrali nella pelle potrebbero essere correlati con i fluidi e altre proteine ​​influenzate dai cambiamenti microcircolatori

2. per valutare se una risposta comportamentale più forte (ad es. comportamento di malattia, umore negativo, affaticamento, ansia, dolore) all'endotossiemia sperimentale è prevista da:

   • maggiore sensibilità interocettiva misurata dall'autovalutazione e da un compito oggettivo (compito di discriminazione della frequenza cardiaca);
   • minore resilienza cognitiva (es. autoefficacia, ottimismo, perseveranza, strategie di coping, capacità di aggiornare le convinzioni di fronte a prove contraddittorie);
   • peggiore stato emotivo di base (ad es. tratto di ansia, stanchezza, stress percepito);
   • maggiore ansia per la salute e tendenze al disgusto;
   • Fattori socioculturali che si sono rivelati correlati al comportamento legato alla malattia, come la stoica resistenza al dolore e al disagio, il familismo, l'individualismo e il collettivismo;
   • modello di movimento biologico di base (velocità di camminata, rigidità dell'andatura e postura accasciata);

Metodi Principi di ricerca I responsabili di ricerca sono la Regione Östergötland, il Karolinska Institutet e l'Università di Stoccolma, Svezia. La raccolta dei dati sarà condotta presso il Centro di ricerca sulla medicina d’urgenza (EMRC). Il trattamento dei dati sarà condotto presso l'EMRC, la Regione Östergötland, il Karolinska Institutet e l'Università di Stoccolma.

Disegno dello studio Lo studio sarà condotto presso il Centro di ricerca sulla medicina d'urgenza dell'Ospedale universitario di Linköping. Lo studio seguirà un disegno crossover in doppio cieco intra-soggetto controllato con placebo. Tutti i soggetti riceveranno una somministrazione endovenosa di LPS ad una dose fino a 0,8 ng/kg di peso corporeo una volta e una somministrazione endovenosa di placebo una volta, in ordine randomizzato e con almeno 4 settimane di periodo di wash-out. All'arrivo, i volontari verranno sistemati su un letto d'ospedale in una stanza singola e verrà posizionato un catetere nell'avambraccio o nella mano per evitare l'inserimento multiplo dell'ago. Per motivi di sicurezza verrà ottenuto un campione di urina per il test di gravidanza e lo screening farmacologico. I partecipanti completeranno quindi i questionari di base e verrà prelevato il campione di sangue di base. Dopo le valutazioni di base, i volontari riceveranno l'iniezione di LPS o placebo. I segni vitali (polso, pressione sanguigna, saturazione di ossigeno nel sangue, frequenza respiratoria) saranno continuamente monitorati e registrati ad intervalli di 30 minuti. La temperatura corporea sarà monitorata e registrata ogni 30 minuti con un normale termometro timpanico, nonché in modo continuo, utilizzando tecniche di imaging bio-ottico. Verranno prelevati campioni di sangue circa ogni ora per misurare la risposta infiammatoria (vedere "valutazioni - marcatori infiammatori da campioni di sangue" di seguito). L'imaging bioottico verrà eseguito una volta prima dell'iniezione e in diverse occasioni dopo l'iniezione. I questionari basati sul web verranno completati regolarmente per misurare la malattia e la risposta emotiva sarà completata dai partecipanti subito dopo l'acquisizione dei campioni di sangue. Durante la giornata di studio verranno svolti diversi compiti comportamentali. I volontari verranno dimessi 6-10 ore o se ritenuti guariti dal personale medico, dopo l'iniezione, a seguito di una visita medica.