Indywidualne różnice w ostrej reakcji na eksperymentalny stan zapalny: zmiany mikrokrążenia i czynniki psychologiczne

Kontekst Ostra choroba objawia się nie tylko reakcjami fizjologicznymi, takimi jak m.in. gorączka, ból i nudności, ale często towarzyszą im zmiany psychiczne i behawioralne, takie jak zaburzenia snu/czuwania, zmęczenie, utrata apetytu i depresja. Reakcje fizjologiczne i behawioralne na aktywację stanu zapalnego różnią się znacznie u poszczególnych osób. Wiedza na temat przyczyn tych różnic jest skąpa, ale wiarygodnymi wyjaśnieniami są różnice w wrażliwości na zapalenie obwodowe i zmiany w mózgu wywołane zapaleniem. Ponieważ skóra jest łatwo dostępna, stanowi odpowiednie miejsce do oceny reaktywności mikronaczyniowej podczas stanu zapalnego. Co więcej, najnowsze postępy technologiczne zapewniły proste i nieinwazyjne metody oceny funkcji mikrokrążenia skóry. Dlatego też ludzkie krążenie skórne można wykorzystać jako zastępczy marker ogólnoustrojowej funkcji mikrokrążenia w zapaleniu. W niniejszym badaniu wykorzystujemy eksperymentalnie indukowaną aktywację immunologiczną u zdrowych ludzi do badania zmian w mikrokrążeniu skóry, a także behawioralnych czynników predykcyjnych indywidualnej wrażliwości na ostry bodziec zapalny.

Model doświadczalnej endotoksemii wywołującej ostry stan zapalny Model doświadczalnej endotoksemii jest dobrze przyjętym i często stosowanym modelem do badania neuropsychiatrycznego działania cytokin prozapalnych, zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Model opiera się na sterylnej aktywacji układu odpornościowego, uzyskanej poprzez dożylne wstrzyknięcie endotoksyny, lipopolisacharydu (LPS), składnika ściany bakterii Gram-ujemnych, takich jak E. coli. Wstrzyknięcie LPS wpłynie na funkcjonalność śródbłonka naczyniowego. Komórki śródbłonka, które wyścielają wewnętrzne ściany naczyń krwionośnych, odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi na patogeny, umieszczone na styku krążącej krwi z otaczającą tkanką. Śródbłonek spełnia różne funkcje niezbędne do utrzymania homeostazy narządów, w tym regulację naczyń, selektywną przepuszczalność naczyń i zapewnianie powierzchni antykoagulacyjnej. Jednak podczas infekcji normalne funkcje fizjologiczne śródbłonka zostają zakłócone, co przyczynia się do niewydolności narządów charakterystycznej dla sepsy. Co ważne, reakcja na stan zapalny podczas doświadczalnej endotoksemii różni się znacznie u poszczególnych osób. Dotyczy to stopnia wzrostu cytokin zapalnych, odpowiedzi nerwowej, a także zmian behawioralnych pociągających za sobą stan zapalny. Należy zauważyć, że odpowiedzi neuropsychiatrycznej na stan zapalny nie można w pełni wyjaśnić wielkością odpowiedzi zapalnej, co wskazuje, że w grę wchodzą inne czynniki. Ostatnie badania wskazują na znaczenie mechanizmów odgórnych w modyfikowaniu wpływu stanu zapalnego na zachowanie. Takie mechanizmy mogą obejmować istniejący wcześniej stan emocjonalny i przekonania o intensywności choroby po infekcji. Identyfikacja czynników predykcyjnych wzmożonej reakcji behawioralnej na stan zapalny pomogłaby w identyfikacji markerów podatności neuropsychiatrycznej związanej ze stanem zapalnym, ale rzadko było to badane.

Cel ogólny Celem ogólnym badania jest ocena zmian mikrokrążenia w skórze twarzy, klatki piersiowej, dłoni i stóp przy użyciu różnych technik obrazowania optycznego oraz identyfikacja czynników psychologicznych w ostrej reakcji behawioralnej na eksperymentalnie wywołany stan zapalny.

Podstawowe pytania badawcze

Główne pytania badawcze to:

1. aby ocenić wpływ ostrego stanu zapalnego na:

   • mikrokrążenie w skórze twarzy, klatki piersiowej, ramion, dłoni i stóp badane za pomocą różnych nieinwazyjnych technik obrazowania optycznego:
   • Zmiany temperatury rdzenia
   • Zmiany temperatury twarzy
   • Zmiany równoważników stężenia czerwonych krwinek i przepływu krwi
   • Zmiany widmowe w skórze prawdopodobnie korelują z płynami i innymi białkami dotkniętymi zmianami mikrokrążenia

2. aby ocenić, czy silniejsza reakcja behawioralna (tj. zachowanie chorobowe, negatywny nastrój, zmęczenie, niepokój, ból) do doświadczalnej endotoksemii przewiduje się za pomocą:

   • wyższa wrażliwość interoceptywna mierzona na podstawie samoopisu i zadania obiektywnego (zadanie rozróżniania tętna);
   • mniejsza odporność poznawcza (tj. poczucie własnej skuteczności, optymizm, wytrwałość, strategie radzenia sobie, umiejętność aktualizacji przekonań o fakcie sprzecznych dowodów);
   • gorszy wyjściowy stan emocjonalny (tj. lęk-cecha, zmęczenie, odczuwany stres);
   • silniejsze tendencje do lęku o zdrowie i wstrętu;
   • Stwierdzono, że czynniki społeczno-kulturowe powiązane z zachowaniami chorobowymi, takie jak stoickie znoszenie bólu i dyskomfortu, rodzinizm, indywidualizm i kolektywizm;
   • podstawowy biologiczny wzorzec ruchu (prędkość chodu, sztywność chodu i pochylona postawa);

Metody Kierownicy badań Kierownicy badań to Region Östergötland, Karolinska Institutet i Uniwersytet Sztokholmski, Szwecja. Gromadzenie danych będzie prowadzone w Centrum Badań nad Medycyną Ratunkową (EMRC). Przetwarzanie danych będzie prowadzone w EMRC, regionie Östergötland, Karolinska Institutet i Uniwersytecie Sztokholmskim.

Projekt badania Badanie zostanie przeprowadzone w Centrum Badań nad Medycyną Ratunkową Szpitala Uniwersyteckiego w Linköping. Badanie będzie prowadzone w oparciu o podwójnie ślepą próbę krzyżową wewnątrzosobniczą i kontrolowaną placebo. Wszyscy pacjenci otrzymają jednorazowo dożylnie LPS w dawce do 0,8 ng/kg masy ciała i jednorazowo dożylnie placebo, w losowej kolejności i z co najmniej 4-tygodniowym okresem wymywania. Po przybyciu na miejsce ochotnicy zostaną umieszczeni na łóżku szpitalnym w jednoosobowym pomieszczeniu, a na przedramieniu lub dłoni zostanie umieszczony cewnik, aby uniknąć wielokrotnego wkłuwania igieł. Ze względów bezpieczeństwa zostanie pobrana próbka moczu do badania ciążowego i na obecność narkotyków. Następnie uczestnicy wypełnią podstawowe kwestionariusze i zostanie pobrana wyjściowa próbka krwi. Po przeprowadzeniu ocen wyjściowych ochotnicy otrzymają zastrzyk LPS lub placebo. Parametry życiowe (tętno, ciśnienie krwi, nasycenie krwi tlenem, częstotliwość oddechów) będą stale monitorowane i rejestrowane w 30-minutowych odstępach. Temperatura ciała będzie monitorowana i rejestrowana co 30 minut za pomocą zwykłego termometru bębenkowego, a także w sposób ciągły z wykorzystaniem technik obrazowania biooptycznego. Próbki krwi będą pobierane mniej więcej co godzinę w celu pomiaru reakcji zapalnej (patrz „Ocena – markery stanu zapalnego w próbkach krwi” poniżej). Obrazowanie biooptyczne zostanie wykonane raz przed wstrzyknięciem i kilka razy po wstrzyknięciu. Kwestionariusze internetowe będą regularnie wypełniane w celu pomiaru choroby, a reakcje emocjonalne będą wypełniane przez uczestników zaraz po pobraniu próbek krwi. W ciągu dnia nauki zostanie wykonanych kilka zadań behawioralnych. Ochotnicy zostaną wypisani ze szpitala po 6–10 godzinach lub po stwierdzeniu przez personel medyczny, że wyzdrowieli, po wstrzyknięciu i badaniu lekarskim.