Individuelle forskelle i akut reaktion på eksperimentel inflammation: mikrokredsløbsændringer og psykologiske forudsigelser

Baggrund Akut sygdom viser sig ikke kun ved fysiologiske reaktioner som f.eks. feber, smerter og kvalme, men er ofte ledsaget af psykologiske og adfærdsmæssige ændringer som søvn/vågenforstyrrelser, træthed, appetitløshed og depression. De fysiologiske og adfærdsmæssige reaktioner på inflammatorisk aktivering varierer meget mellem individer. Viden om, hvad der forårsager disse forskelle, er sparsom, men plausible forklaringer er variationer i følsomhed over for perifer inflammation og inflammationsfremkaldte hjerneændringer. Da huden er let tilgængelig, giver den et passende sted til at vurdere mikrovaskulær reaktivitet under inflammation. Desuden har de seneste teknologiske fremskridt givet enkle og ikke-invasive metoder til at vurdere hudens mikrovaskulær funktion. Derfor kunne menneskelig kutan cirkulation bruges som en surrogatmarkør for systemisk mikrovaskulær funktion ved inflammation. I denne undersøgelse bruger vi eksperimentelt induceret immunologisk aktivering hos raske mennesker til at studere mikrocirkulatoriske hudændringer såvel som adfærdsprædiktorer for individuel følsomhed over for en akut inflammatorisk stimulus.

Modellen for eksperimentel endotoksæmi til at inducere akut inflammation Modellen for eksperimentel endotoksæmi er en velaccepteret og hyppigt brugt model til at studere de neuropsykiatriske virkninger af pro-inflammatoriske cytokiner, både hos dyr og mennesker. Modellen er baseret på den sterile aktivering af immunsystemet, opnået ved intravenøs injektion af et endotoksin, lipopolysaccharid (LPS), en vægkomponent af gramnegative bakterier såsom E. coli. Injektion af LPS vil påvirke funktionaliteten af ​​det vaskulære endotel. Placeret ved grænsefladen mellem cirkulerende blod og omgivende væv, spiller endotelceller, som beklæder blodkarrenes indre vægge, en afgørende rolle i responsen på patogener. Endotelet tjener forskellige funktioner, der er afgørende for at opretholde organhomeostase, herunder vasoregulering, selektiv vaskulær permeabilitet og tilvejebringelse af en antikoagulerende overflade. Men under infektion forstyrres endotelets normale fysiologiske funktioner, hvilket bidrager til organsvigt karakteristisk for sepsis. Det er vigtigt, at responsen på inflammation under eksperimentel endotoksæmi adskiller sig væsentligt på tværs af individer. Dette gælder for graden af ​​stigning i inflammatoriske cytokiner, den neurale respons, såvel som de adfærdsændringer, der medfører inflammation. Det skal bemærkes, at den neuropsykiatriske reaktion på inflammation ikke forklares fuldt ud af størrelsen af ​​den inflammatoriske reaktion, hvilket indikerer, at andre faktorer er involveret. Nyere forskning peger på vigtigheden af ​​top-down mekanismer til at modificere effekten af ​​inflammation på adfærd. Sådanne mekanismer kan omfatte præ-eksisterende følelsesmæssig status og overbevisninger om, hvor intensitet man vil blive syg efter en infektion. At identificere prædiktorerne for en øget adfærdsreaktion på inflammation ville hjælpe med at identificere markører for inflammationsassocieret neuropsykiatrisk sårbarhed, men dette er sjældent blevet undersøgt.

Generelt formål Studiets generelle formål er at vurdere mikrokredsløbsændringer i hud i ansigt, bryst, hænder og fødder ved hjælp af forskellige optiske billeddannelsesteknikker og at identificere psykologiske prædiktorer i den akutte adfærdsreaktion på eksperimentelt induceret inflammation.

Primære forskningsspørgsmål

De vigtigste forskningsspørgsmål er:

1. at vurdere, hvordan akut betændelse påvirker:

   • mikrocirkulationen i hud såsom ansigt, bryst, arme, hænder og fødder som undersøgt med forskellige ikke-invasive optiske billeddannelsesteknikker:
   • Ændringer i kernetemperaturen
   • Ansigtstemperaturændringer
   • Ændringer i ækvivalenter til koncentration af røde blodlegemer og blodgennemstrømning
   • Spektralforandringer i huden hænger muligvis sammen med væsker og andre proteiner påvirket af mikrocirkulatoriske ændringer

2. at vurdere, om en stærkere adfærdsmæssig reaktion (dvs. sygdomsadfærd, negativt humør, træthed, angst, smerte) til eksperimentel endotoksæmi forudsiges af:

   • højere interoceptiv følsomhed målt ved selvrapportering og en objektiv opgave (hjertediskriminationsopgave);
   • mindre kognitiv modstandskraft (dvs. selveffektivitet, optimisme, udholdenhed, mestringsstrategier, evne til at opdatere troen på modstridende beviser);
   • værre baseline følelsesmæssig status (dvs. træk angst, træthed, opfattet stress);
   • stærkere helbredsangst og væmmelsestendenser;
   • Sociokulturelle faktorer, der har vist sig at relatere til sygdomsadfærd, såsom stoisk udholdenhed af smerte og ubehag, familisme, individualisme og kollektivisme;
   • baseline biologiske bevægelsesmønster (ganghastighed, stivhed af gang og faldende holdning);

Metoder Forskningsledere Forskningslederne er Region Östergötland, Karolinska Institutet og Stockholms Universitet, Sverige. Dataindsamling vil blive udført på Emergency Medicine Research Center (EMRC). Behandling af data vil blive udført på EMRC, Region Östergötland, Karolinska Institutet og Stockholm Universitet.

Undersøgelsesdesign Undersøgelsen vil blive udført på Emergency Medicine Research Center på Linköpings Universitetshospital. Undersøgelsen vil følge et dobbelt-blindt placebokontrolleret crossover-design inden for emnet. Alle forsøgspersoner vil modtage en intravenøs administration af LPS i en dosis på op til 0,8 ng/kg kropsvægt én gang og en intravenøs administration af placebo én gang i en randomiseret rækkefølge og med mindst 4 ugers udvaskningsperiode. Ved ankomsten vil de frivillige blive placeret på en hospitalsseng i et enkeltværelse, og et kateter vil blive placeret i underarmen eller hånden for at undgå indføring af flere nåle. En urinprøve til graviditetstest og lægemiddelscreening vil blive udtaget af sikkerhedsmæssige årsager. Deltagerne vil derefter udfylde baseline-spørgeskemaerne, og baseline-blodprøven vil blive udtaget. Efter baseline-vurderingerne vil frivillige modtage LPS- eller placebo-injektionen. Vitale tegn (puls, blodtryk, blod-iltmætning, respirationsfrekvens) vil løbende blive overvåget og registreret med 30 minutters intervaller. Kropstemperaturen vil blive overvåget og registreret hvert 30. minut med almindeligt trommetermometer, såvel som kontinuerligt ved hjælp af bio-optiske billeddannelsesteknikker. Blodprøver vil blive taget cirka hver time for at måle den inflammatoriske respons (se "vurderinger - inflammatoriske markører fra blodprøver" nedenfor). Bio-optisk billeddannelse vil blive udført én gang før injektion og ved flere lejligheder efter injektionen. Web-baserede spørgeskemaer vil blive udfyldt regelmæssigt for at måle sygdom og følelsesmæssig respons vil blive udfyldt af deltagerne lige efter erhvervelse af blodprøver. Flere adfærdsmæssige opgaver vil blive udført i løbet af studiedagen. Frivillige vil blive udskrevet 6-10 timer, eller når de anses for at være raske af medicinsk personale, efter injektionen, efter en lægeundersøgelse.