Studie k určení optimální dávky a vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky progerininu u pacientů s Hutchinson-Gilford progerickým syndromem (HGPS)

Kritéria zahrnutí:

Subjekty budou způsobilé pro zařazení do studie pouze tehdy, pokud v době screeningu splní VŠECHNA následující kritéria:

1. Jedinci ve věku ≥ 1 rok a hmotnost ≥ 17,6 lb (8 kg).
2. Subjekt musí mít potvrzující mutační analýzu ukazující klasickou mutaci Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) (c. 1824 C>T), neklasická HGPS, mutace genu Zmpset24 nebo jiná mutace LMNA (všechny subjekty budou mít před zařazením dokumentaci o genetickém testování). *Pro randomizaci budou způsobilí pouze jedinci s mutacemi produkujícími progerin. Ostatní PL jsou způsobilí k zápisu jako naivní předměty (viz poznámka ke kritériu č. 5).
3. Subjekt musí vykazovat klinické příznaky progerie podle týmu klinického hodnocení.
4. Subjekt musí být ochoten a schopen přijet do Bostonu na příslušná hodnocení a zkoušky.

5. Subjekt musí užívat lonafarnib alespoň 4 měsíce před zařazením a nemá v anamnéze žádné vedlejší účinky stupně 3 nebo 4, které by mohly být pravděpodobně nebo možná přisuzovány lonafarnibu, alespoň 2 měsíce před zařazením.

   Poznámka: K zahájení léčby lonafarnibem v monoterapii mohou být zařazeni jedinci bez předchozí léčby (tj. bez komerčního zdroje nebo programu s řízeným přístupem) lonafarnibem. Tyto subjekty zahájí léčbu lonafarnibem v rámci přípravy na nadcházející fázi studie po dokončení fáze 2a. Tyto subjekty budou z analýzy této studie fáze 2a vyloučeny. Tito jedinci musí být ve věku alespoň 12 měsíců podle příbalové informace k lonafarnibu.

6. Subjekty nesměly mít žádné nedávné zlomeniny nebo větší chirurgický zákrok (během čtyř týdnů).

7. Subjekt musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno následujícími parametry:

   1. Krev: absolutní počet fagocytů (APC) (absolutní počet neutrofilů [ANC] + pruhy + monocyty) >1 000/μL, krevní destičky >75 000/μL (nezávislé na transfuzi); hemoglobin > 9 g/dl.
   2. Renální: kreatinin ≤ 1,5krát normální pro věk nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) >70 ml/min/1,73 m2.
   3. Jaterní: bilirubin ≤1,5x horní hranice normy pro věk; Sérová glutamová pyruvická transamináza (SGPT) (alanintransamináza, [ALT]) < a sérová glutamicko-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza, [AST]) ≤ 2,5x normální rozmezí pro věk.
8. Subjekt je ochoten poskytnout písemný formulář informovaného souhlasu, pokud je to možné, k účasti ve studii po přečtení formuláře informovaného souhlasu a poskytnutých informací a měl příležitost diskutovat o studii se zkoušejícím nebo navrženou osobou. Kromě toho je zákonně oprávněný opatrovník subjektu (LAR) ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas.
9. Subjekt je schopen uspokojivě komunikovat se zkoušejícím a účastnit se a dodržovat požadavky studie.
10. Subjekt (nebo LAR) je schopen porozumět povaze studie a veškerým potenciálním rizikům spojeným s účastí v ní.
11. Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku a ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo které nemají verbálně nebo laboratorně potvrzený dvouletý postmenopauzální stav. Zúčastnit se mohou ženy ve fertilním věku (WOCBP) a ženy ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku by měly používat přijatelnou metodu antikoncepce a souhlasit s pokračováním v používání této metody po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po užití poslední dávky progerininu.

Mezi přijatelné metody antikoncepce patří abstinence, užívání hormonální antikoncepce (perorální, implantované nebo injekčně) ze strany ženy/partnerky ve spojení s bariérovou metodou (pouze WOCBP) (např. , houbičky a film), použití nitroděložního tělíska (IUD) subjektem/partnerkou nebo pokud subjekt/partnerka je chirurgicky sterilní (např. bilaterální tubární ligace, hysterektomie) nebo dva roky po menopauze v době screeningu. Všichni muži/partneři (kromě mužů, kteří byli sterilizováni) musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po užití studovaného léku. Subjekty navíc nesmí darovat sperma po dobu trvání studie a 90 dnů po užití studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které v době screeningu splňují JAKÉKOLI z následujících kritérií, budou ze zápisu vyloučeny:

1. Jiné než léky používané v tomto protokolu jsou vyloučeny jiné léky zaměřené na léčbu progerie. Léky k léčbě příznaků progerie jsou povoleny.
2. Subjekty užívají léky, které významně ovlivňují metabolismus progerininu.
3. Subjekty s aktivní krvácivou diatézou nebo s perorální medikací proti vitaminu K (kromě nízké dávky kumadinu).

4. Subjekty, které mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako například:

   1. známá vážně poškozená funkce plic
   2. aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce.
   3. onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida.
   4. anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C doložená anamnézou a potvrzená sérologicky, pokud je v anamnéze pozitivní.
5. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii (tj. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná hypertenze, těžká infekce, těžká podvýživa, chronické onemocnění jater nebo ledvin, aktivní ulcerace horního GI traktu).
6. Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známé imunodeficience.
7. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci progerininu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Nazogastrická sonda (NG sonda) nebo žaludeční sonda (G sonda) je povolena.
8. Jedinci, kteří mají známou nebo mají podezření na přecitlivělost na kteroukoli z pomocných látek obsažených ve formulaci, by neměli být léčeni.
9. Subjekty, které užívaly marihuanu nebo jiné (tetrahydrokanabinol) produkty obsahující THC buď rekreačně nebo pro lékařské účely během tří měsíců před vstupem do studie.