Badanie mające na celu określenie optymalnej dawki oraz ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki progeryniny u pacjentów z zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS)

Kryteria włączenia:

Uczestnicy będą uprawnieni do wzięcia udziału w badaniu tylko wtedy, gdy w momencie badania przesiewowego spełnią WSZYSTKIE poniższe kryteria:

1. Pacjenci w wieku ≥ 1 roku i masie ciała ≥ 17,6 funta (8 kg).
2. Podmiot musi posiadać potwierdzającą analizę mutacji wykazującą klasyczną mutację związaną z zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS) (c. 1824 C>T), nieklasyczny HGPS, mutacja genu Zmpset24 lub inna mutacja LMNA (przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci będą posiadać dokumentację badań genetycznych). *Do randomizacji będą kwalifikować się wyłącznie pacjenci z mutacjami wytwarzającymi progerynę. Inni PL mogą zostać zapisani jako przedmioty naiwne (patrz uwaga do kryterium nr 5).
3. Według zespołu prowadzącego badanie kliniczne pacjent musi wykazywać objawy kliniczne progerii.
4. Podmiot musi chcieć i móc przyjechać do Bostonu w celu przeprowadzenia odpowiednich ocen i egzaminów.

5. Uczestnik musi przyjmować lonafarnib przez co najmniej 4 miesiące przed włączeniem i nie może u niego występować żadne działania niepożądane stopnia 3. lub 4., które można prawdopodobnie lub prawdopodobnie przypisać lonafarnibowi, przez co najmniej 2 miesiące przed włączeniem.

   Uwaga: Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni (tj. nie objęci programem dostępu komercyjnego ani zarządzanego) lonafarnibem, mogą zostać włączeni do rozpoczęcia leczenia lonafarnibem w monoterapii. Pacjenci ci rozpoczną leczenie lonafarnibem w ramach przygotowań do nadchodzącej fazy badania, po zakończeniu fazy 2a. Pacjenci ci zostaną wykluczeni z analizy tego badania fazy 2a. Zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania lonafarnibu osoby te muszą mieć co najmniej 12 miesięcy.

6. Pacjenci nie mogli mieć niedawnych złamań ani poważnych operacji (w ciągu czterech tygodni).

7. Podmiot musi mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, zdefiniowaną za pomocą następujących parametrów:

   1. Krew: bezwzględna liczba fagocytów (APC) (bezwzględna liczba neutrofilów [ANC] + prążki + monocyty) >1000/μL, płytki krwi >75 000/μL (niezależne od transfuzji); hemoglobina >9 g/dl.
   2. Nerki: kreatynina ≤ 1,5-krotność normy dla wieku lub współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >70 ml/min/1,73 m2.
   3. Wątroba: bilirubina ≤1,5x górna granica normy dla wieku; Transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy (SGPT) (transaminaza alaninowa, [ALT]) < i transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) (aminotransferaza asparaginianowa, [AST]) ≤ 2,5x zakresu normalnego dla wieku.
8. Uczestnik jest skłonny, jeśli to możliwe, przedstawić pisemny formularz świadomej zgody na udział w badaniu po zapoznaniu się z formularzem świadomej zgody i dostarczonymi informacjami oraz po umożliwieniu omówienia badania z badaczem lub wyznaczoną osobą. Ponadto prawnie upoważniony opiekun uczestnika (LAR) jest skłonny udzielić pisemnej świadomej zgody.
9. Uczestnik jest w stanie w zadowalający sposób komunikować się z badaczem oraz uczestniczyć w badaniu i przestrzegać jego wymagań.
10. Uczestnik (lub LAR) jest w stanie zrozumieć charakter badania i wszelkie potencjalne zagrożenia związane z udziałem w nim.
11. Ujemny test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym oraz u kobiet, które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej lub które nie mają werbalnego lub laboratoryjnego potwierdzenia, że ​​są dwa lata po menopauzie. Do udziału w programie kwalifikują się kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i kobiety niebędące w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować akceptowalną metodę kontroli urodzeń i zgodzić się na dalsze stosowanie tej metody przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki progerininy.

Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują abstynencję, stosowanie przez pacjentkę/partnera hormonalnych środków antykoncepcyjnych (doustnych, wszczepianych lub wstrzykiwanych) w połączeniu z metodą barierową (tylko WOCBP) (np. diafragmą, kapturkiem na szyjkę macicy, prezerwatywą dla mężczyzn i prezerwatywą dla kobiet oraz pianką plemnikobójczą , gąbki i błona), stosowanie przez pacjentkę/partnera wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub jeśli pacjentka/partner jest sterylne chirurgicznie (np. obustronne podwiązanie jajowodów, histerektomia) lub dwa lata po menopauzie w momencie badania przesiewowego. Wszyscy uczestnicy/partnerzy płci męskiej (z wyjątkiem mężczyzn, którzy przeszli sterylizację) muszą zgodzić się na konsekwentne i prawidłowe używanie prezerwatywy przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po zażyciu badanego leku. Ponadto uczestnikom nie wolno oddawać nasienia przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po przyjęciu badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający DOWOLNE z poniższych kryteriów w momencie badania przesiewowego zostaną wykluczeni z rejestracji:

1. Oprócz leków stosowanych w tym protokole, inne leki przeznaczone do leczenia progerii są wyłączone. Dozwolone są leki stosowane w leczeniu objawów progerii.
2. Badani przyjmują leki, które znacząco wpływają na metabolizm progeryniny.
3. Pacjenci z czynną skazą krwotoczną lub przyjmujący doustne leki antywitaminowe K (z wyjątkiem małych dawek kumadyny).

4. Uczestnicy cierpiący na jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

   1. znane ciężkie zaburzenia czynności płuc
   2. aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenia.
   3. choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby.
   4. historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusowego zapalenia wątroby typu C udokumentowana wywiadem i potwierdzona badaniem serologicznym, jeśli wywiad jest pozytywny.
5. Inna współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba, która może utrudnić udział w badaniu (tj. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie, ciężka infekcja, ciężkie niedożywienie, przewlekła choroba wątroby lub nerek, czynne owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego).
6. Znana historia seropozytywności lub stwierdzonego niedoboru odporności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
7. Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie progeryniny (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Dozwolona jest zgłębnik nosowo-żołądkowy (zgłębnik NG) lub zgłębnik żołądkowy (zgłębnik G).
8. Nie należy leczyć pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie.
9. Uczestnicy, którzy używali marihuany lub innych produktów zawierających THC (tetrahydrokannabinol) rekreacyjnie lub w celach medycznych w ciągu trzech miesięcy przed przystąpieniem do badania.