Undersøgelse for at bestemme optimal dosis og evaluere sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af progerinin hos patienter med Hutchinson-Gilford Progeria syndrom (HGPS)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner vil kun være berettiget til tilmelding til undersøgelsen, hvis de opfylder ALLE følgende kriterier på tidspunktet for screeningen:

1. Forsøgspersoner ≥ 1 år og vægt ≥ 17,6 lb (8 kg).
2. Forsøgsperson skal have bekræftende mutationsanalyse, der viser den klassiske Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) mutation (ca. 1824 C>T), ikke-klassisk HGPS, Zmpset24-genmutation eller anden LMNA-mutation (alle forsøgspersoner vil have dokumentation for genetisk testning før tilmelding). *Kun forsøgspersoner med progerinproducerende mutationer vil være berettiget til randomisering. Andre PL er berettiget til at tilmelde sig som naive fag (se note for kriterium #5).
3. Forsøgspersonen skal vise kliniske tegn på Progeria ifølge det kliniske forsøgsteam.
4. Emnet skal være villig og i stand til at komme til Boston for passende vurderinger og undersøgelser.

5. Forsøgspersonen skal tage lonafarnib i mindst 4 måneder før tilmeldingen og ikke have nogen historie med grad 3 eller 4 bivirkninger, der sandsynligvis eller muligvis kan tilskrives lonafarnib i mindst 2 måneder før indskrivningen.

   Bemærk: Forsøgspersoner uden tidligere behandling (dvs. ingen kommerciel eller administreret adgangsprogramkilde) med lonafarnib kan tilmeldes til at påbegynde behandling med lonafarnib monoterapi. Disse forsøgspersoner vil påbegynde lonafarnib-behandling som forberedelse til en kommende fase af studiet efter afslutningen af ​​fase 2a. Disse emner vil blive udelukket fra analysen af ​​denne fase 2a undersøgelse. Disse personer skal være mindst 12 måneder gamle pr. lonafarnib indlægsseddel.

6. Forsøgspersoner må ikke have haft nogen nylige brud eller større operationer (inden for fire uger).

7. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret af følgende parametre:

   1. Blod: absolut fagocyttal (APC) (absolut neutrofiltal [ANC] + bånd + monocytter) >1.000/μL, blodplader >75.000/μL (transfusionsuafhængig); hæmoglobin >9 g/dL.
   2. Nyre: kreatinin ≤ 1,5 gange normal for alder eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) >70 ml/min/1,73 m2.
   3. Lever: bilirubin ≤1,5x øvre grænse for normal alder; Serum glutaminsyre pyruvic transaminase (SGPT) (alanin transaminase, [ALT]) < og serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) (aspartat aminotransferase, [AST]) ≤ 2,5x normalområdet for alder.
8. Forsøgspersonen er villig til at udlevere en skriftlig informeret samtykkeformular, når det er muligt, for at deltage i undersøgelsen efter at have læst den informerede samtykkeformular og de afgivne oplysninger og har haft mulighed for at diskutere undersøgelsen med investigator eller udpeget. Derudover er forsøgspersonens juridisk autoriserede værge (LAR) villig til at give skriftligt informeret samtykke.
9. Forsøgspersonen er i stand til at kommunikere tilfredsstillende med investigator og deltage i og efterleve undersøgelsens krav.
10. Forsøgspersonen (eller LAR) er i stand til at forstå arten af ​​undersøgelsen og eventuelle potentielle farer forbundet med at deltage i den.
11. Negativ graviditetstest for kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, eller som ikke har verbal eller laboratoriebekræftelse af to års postmenopausal status. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og Kvinder i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage. Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge en acceptabel præventionsmetode og acceptere at fortsætte med at bruge denne metode i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter at have taget den sidste dosis Progerinin.

Acceptable præventionsmetoder omfatter afholdenhed, kvindelig forsøgsperson/partners brug af hormonelle præventionsmidler (oral, implanteret eller injiceret) i forbindelse med en barrieremetode (kun WOCBP) (f. , svampe og film), kvindelige forsøgspersoner/partners brug af en intrauterin enhed (IUD), eller hvis den kvindelige patient/partner er kirurgisk steril (f.eks. bilateral tubal ligering, hysterektomi) eller to år postmenopausal på tidspunktet for screening. Alle mandlige forsøgspersoner/partnere (undtagen mænd, der er blevet steriliseret) skal acceptere konsekvent og korrekt brug af kondom i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter indtagelse af undersøgelseslægemidlet. Derudover må forsøgspersoner ikke donere sæd i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter indtagelse af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder ENHVER af følgende kriterier på tidspunktet for screeningen, vil blive udelukket fra tilmelding:

1. Ud over de lægemidler, der anvendes i denne protokol, er andre lægemidler, der er målrettet til behandling af Progeria, udelukket. Lægemidler til behandling af symptomer på Progeria er tilladt.
2. Forsøgspersoner tager medicin, der signifikant påvirker metabolismen af ​​progerinin.
3. Personer med en aktiv blødningsdiatese eller på oral anti-vitamin K-medicin (undtagen lavdosis coumadin).

4. Forsøgspersoner, der har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

   1. kendt alvorligt nedsat lungefunktion
   2. aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner.
   3. leversygdom såsom skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis.
   4. anamnese med hepatitis B eller hepatitis C dokumenteret ved anamnese og bekræftet af serologi, hvis det er positivt for historien.
5. Anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, der kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen (dvs. ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hypertension, alvorlig infektion, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresygdom, aktiv sårdannelse i øvre mave-tarmkanal).
6. En kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet eller kendt immundefekt.
7. Forringelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​progerinin væsentligt (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). En nasogastrisk sonde (NG-sonde) eller en mavesonde (G-sonde) er tilladt.
8. Personer, der har kendt eller mistænkt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne inkluderet i formuleringen, bør ikke behandles.
9. Forsøgspersoner, der har brugt marihuana eller andre (Tetrahydrocannabinol) THC-holdige produkter enten rekreativt eller til medicinske formål inden for tre måneder før de deltog i undersøgelsen.