Studie zur Bestimmung der optimalen Dosis und Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Progerinin bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS)

Einschlusskriterien:

Probanden können nur dann an der Studie teilnehmen, wenn sie zum Zeitpunkt des Screenings ALLE folgenden Kriterien erfüllen:

1. Probanden im Alter von ≥ 1 Jahr und einem Gewicht von ≥ 17,6 lb (8 kg).
2. Der Proband muss über eine bestätigende Mutationsanalyse verfügen, die die klassische Mutation des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms (HGPS) zeigt (ca. 1824 C>T), nichtklassisches HGPS, Zmpset24-Genmutation oder andere LMNA-Mutation (alle Probanden erhalten vor der Einschreibung eine Dokumentation der Gentests). *Nur Probanden mit Progerin-produzierenden Mutationen kommen für die Randomisierung in Frage. Andere PL können sich als naive Probanden einschreiben (siehe Hinweis zu Kriterium Nr. 5).
3. Der Proband muss gemäß dem klinischen Studienteam klinische Anzeichen von Progerie aufweisen.
4. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, für entsprechende Beurteilungen und Untersuchungen nach Boston zu kommen.

5. Der Proband muss vor der Einschreibung mindestens 4 Monate lang Lonafarnib eingenommen haben und darf in der Vorgeschichte seit mindestens 2 Monaten vor der Einschreibung keine Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 haben, die wahrscheinlich oder möglicherweise auf Lonafarnib zurückzuführen sind.

   Hinweis: Patienten ohne vorherige Behandlung (d. h. ohne kommerzielle oder Managed-Access-Programmquelle) mit Lonafarnib können für den Beginn einer Behandlung mit Lonafarnib-Monotherapie angemeldet werden. Diese Probanden werden mit der Lonafarnib-Therapie beginnen, um sich auf eine bevorstehende Phase der Studie nach Abschluss von Phase 2a vorzubereiten. Diese Probanden werden von der Analyse dieser Phase-2a-Studie ausgeschlossen. Diese Probanden müssen laut Packungsbeilage von Lonafarnib mindestens 12 Monate alt sein.

6. Die Probanden dürfen keine kürzlichen Frakturen oder größeren chirurgischen Eingriffe erlitten haben (innerhalb von vier Wochen).

7. Das Subjekt muss über eine ausreichende Organ- und Markfunktion verfügen, wie durch die folgenden Parameter definiert:

   1. Blut: absolute Phagozytenzahl (APC) (absolute Neutrophilenzahl [ANC] + Banden + Monozyten) >1.000/μL, Blutplättchen >75.000/μL (transfusionsunabhängig); Hämoglobin >9 g/dl.
   2. Nieren: Kreatinin ≤ 1,5-fach normal für das Alter oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 70 ml/min/1,73 m2.
   3. Leber: Bilirubin ≤ 1,5-facher oberer Grenzwert des altersbedingten Normalwerts; Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Transaminase, [ALT]) < und Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase, [AST]) ≤ 2,5-facher Normalbereich für das Alter.
8. Der Proband ist bereit, nach Möglichkeit eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben, nachdem er die Einverständniserklärung und die bereitgestellten Informationen gelesen hat und Gelegenheit hatte, die Studie mit dem Prüfer oder Beauftragten zu besprechen. Darüber hinaus ist der gesetzlich bevollmächtigte Vormund (LAR) des Probanden bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
9. Der Proband ist in der Lage, zufriedenstellend mit dem Prüfer zu kommunizieren und an der Studie teilzunehmen und diese einzuhalten.
10. Der Proband (oder LAR) ist in der Lage, die Art der Studie und alle potenziellen Gefahren zu verstehen, die mit der Teilnahme daran verbunden sind.
11. Negativer Schwangerschaftstest für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder über keine mündliche oder labormäßige Bestätigung des postmenopausalen Status von zwei Jahren verfügen. Teilnahmeberechtigt sind Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Frauen im nicht gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Methode für die Dauer der Studie und 90 Tage nach Einnahme der letzten Progerinin-Dosis weiterhin anzuwenden.

Zu den akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, die Verwendung hormoneller Verhütungsmittel (oral, implantiert oder injiziert) durch den weiblichen Probanden/Partner in Verbindung mit einer Barrieremethode (nur WOCBP) (z. B. Zwerchfell, Gebärmutterhalskappe, Kondom für den Mann und Kondom für die Frau und Spermizidschaum). , Schwämme und Film), die Verwendung eines Intrauterinpessars (IUP) durch die Frau/den Partner oder wenn die Frau/der Partner chirurgisch steril ist (z. B. beidseitig). Tubenligatur, Hysterektomie) oder zwei Jahre nach der Menopause zum Zeitpunkt des Screenings. Alle männlichen Probanden/Partner (ausgenommen sterilisierte Männer) müssen zustimmen, während der Dauer der Studie und 90 Tage nach Einnahme des Studienmedikaments konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden. Darüber hinaus dürfen Probanden während der Dauer der Studie und 90 Tage nach Einnahme des Studienmedikaments kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Einschreibung ausgeschlossen:

1. Außer den in diesem Protokoll verwendeten Medikamenten sind andere Medikamente zur Behandlung von Progerie ausgeschlossen. Medikamente zur Behandlung von Progerie-Symptomen sind erlaubt.
2. Die Probanden nehmen Medikamente ein, die den Stoffwechsel von Progerinin erheblich beeinflussen.
3. Personen mit einer aktiven Blutungsdiathese oder unter oraler Einnahme von Antivitamin-K-Medikamenten (außer niedrig dosiertem Coumadin).

4. Probanden mit schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

   1. bekanntermaßen stark eingeschränkte Lungenfunktion
   2. aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen.
   3. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis.
   4. Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C, dokumentiert durch Anamnese und bestätigt durch Serologie, wenn die Anamnese positiv ist.
5. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten (z. B. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, schwere Infektion, schwere Unterernährung, chronische Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Geschwüre im oberen Gastrointestinaltrakt).
6. Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität oder bekannter Immunschwäche.
7. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Progerinin erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Eine Magensonde (NG-Sonde) oder eine Magensonde (G-Sonde) ist erlaubt.
8. Personen, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen einen der in der Formulierung enthaltenen Hilfsstoffe bekannt ist oder der Verdacht besteht, sollten nicht behandelt werden.
9. Probanden, die innerhalb von drei Monaten vor Studienbeginn Marihuana oder andere (Tetrahydrocannabinol) THC-haltige Produkte zu Freizeit- oder medizinischen Zwecken konsumiert haben.