Studio per determinare la dose ottimale e valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica della progerinina in pazienti con sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS)

Criteri di inclusione:

I soggetti potranno essere arruolati nello studio solo se soddisfano TUTTI i seguenti criteri al momento dello screening:

1. Soggetti di età ≥ 1 anno e peso ≥ 8 kg (17,6 libbre).
2. Il soggetto deve avere un'analisi mutazionale di conferma che mostri la mutazione classica della sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) (c. 1824 C>T), HGPS non classico, mutazione del gene Zmpset24 o altra mutazione LMNA (tutti i soggetti avranno la documentazione dei test genetici prima dell'arruolamento). *Solo i soggetti con mutazioni che producono progerina saranno idonei per la randomizzazione. Altri PL possono essere iscritti come soggetti naïve (vedere la nota per il criterio n. 5).
3. Il soggetto deve mostrare segni clinici di progeria secondo il team dello studio clinico.
4. Il soggetto deve essere disposto e in grado di venire a Boston per valutazioni ed esami appropriati.

5. Il soggetto deve assumere lonafarnib per almeno 4 mesi prima dell'arruolamento e non avere una storia di effetti collaterali di grado 3 o 4 che possano essere probabilmente o possibilmente attribuiti a lonafarnib per almeno 2 mesi prima dell'arruolamento.

   Nota: i soggetti senza trattamento precedente (ovvero, nessuna fonte di programma di accesso commerciale o gestito) con lonafarnib possono essere arruolati per iniziare il trattamento con lonafarnib in monoterapia. Questi soggetti inizieranno la terapia con lonafarnib in preparazione per una fase imminente dello studio dopo il completamento della fase 2a. Questi soggetti saranno esclusi dall'analisi di questo studio di fase 2a. Questi soggetti devono avere almeno 12 mesi di età secondo il foglietto illustrativo di lonafarnib.

6. I soggetti non devono aver subito fratture recenti o interventi chirurgici importanti (entro quattro settimane).

7. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita dai seguenti parametri:

   1. Sangue: conta assoluta dei fagociti (APC) (conta assoluta dei neutrofili [ANC] + bande + monociti) >1.000/μL, piastrine >75.000/μL (indipendente dalla trasfusione); emoglobina >9 g/dL.
   2. Renale: creatinina ≤ 1,5 volte normale per l'età o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >70 mL/min/1,73 m2.
   3. Epatico: bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma per l'età; Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) (transaminasi alanina, [ALT]) < e transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi, [AST]) ≤ 2,5 volte il range normale per l'età.
8. Il soggetto è disposto a fornire un modulo di consenso informato scritto, quando possibile, a partecipare allo studio dopo aver letto il modulo di consenso informato e le informazioni fornite e ha avuto l'opportunità di discutere lo studio con lo sperimentatore o la persona designata. Inoltre, il tutore legalmente autorizzato (LAR) del soggetto è disposto a fornire il consenso informato scritto.
9. Il soggetto è in grado di comunicare in modo soddisfacente con lo sperimentatore e di partecipare e soddisfare i requisiti dello studio.
10. Il soggetto (o LAR) è in grado di comprendere la natura dello studio e tutti i potenziali rischi associati alla partecipazione allo stesso.
11. Test di gravidanza negativo per soggetti di sesso femminile in età fertile e per coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non hanno conferma verbale o di laboratorio dello stato di postmenopausa a due anni. Possono partecipare le donne in età fertile (WOCBP) e le donne in età non fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile e accettare di continuare a utilizzare questo metodo per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di Progerinin.

I metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza, l'uso di contraccettivi ormonali (orali, impiantati o iniettati) da parte di soggetti di sesso femminile/partner in combinazione con un metodo di barriera (solo WOCBP) (ad es. diaframma, cappuccio cervicale, preservativo maschile e femminile e schiuma spermicida , spugne e pellicola), l'uso di un dispositivo intrauterino (IUD) da parte del soggetto/partner di sesso femminile o se il soggetto/partner di sesso femminile è chirurgicamente sterile (ad es. legatura bilaterale delle tube, isterectomia) o due anni di postmenopausa al momento dello screening. Tutti i soggetti/partner di sesso maschile (esclusi gli uomini che sono stati sterilizzati) devono accettare di utilizzare costantemente e correttamente il preservativo per tutta la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'assunzione del farmaco in studio. Inoltre, i soggetti non possono donare lo sperma per la durata dello studio e per i 90 giorni successivi all'assunzione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri al momento dello screening saranno esclusi dall'iscrizione:

1. Oltre ai farmaci utilizzati in questo protocollo, sono esclusi altri farmaci mirati al trattamento della progeria. Sono ammessi i farmaci per trattare i sintomi della progeria.
2. I soggetti assumono farmaci che influenzano significativamente il metabolismo della progerinina.
3. Soggetti con diatesi emorragica attiva o che assumono farmaci anti-vitamina K per via orale (ad eccezione di coumadin a basso dosaggio).

4. Soggetti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:

   1. nota funzionalità polmonare gravemente compromessa
   2. infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate.
   3. malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente.
   4. storia di epatite B o epatite C documentata dall'anamnesi e confermata dalla sierologia se positiva all'anamnesi.
5. Altre malattie mediche gravi e/o non controllate concomitanti che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete non controllato, ipertensione non controllata, infezioni gravi, malnutrizione grave, malattia epatica o renale cronica, ulcerazione attiva del tratto gastrointestinale superiore).
6. Anamnesi nota di sieropositività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o immunodeficienza nota.
7. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento della progerinina (ad esempio malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). È consentito l'uso di un sondino nasogastrico (sondino NG) o gastrico (sondino G).
8. I soggetti che presentano ipersensibilità nota o sospetta verso uno qualsiasi degli eccipienti inclusi nella formulazione non devono essere trattati.
9. Soggetti che hanno utilizzato marijuana o altri prodotti contenenti THC (tetraidrocannabinolo) a scopo ricreativo o medico entro tre mesi prima dell'ingresso nello studio.